【佳學(xué)基因檢測(cè)】哪些基因讓精神分裂癥易感人群罹患糖尿??？

精神分裂癥患者的胰島素抵抗、糖尿病前期和糖尿病

胰島素抵抗/糖尿病前期和糖尿病是精神分裂癥患者中非常常見的合并癥

在老年精神分裂癥患者中，已觀察到與年齡相關(guān)的混雜效應(yīng)。相反，在針對(duì)未接受過藥物治療的年輕患者的研究中并未觀察到這些混雜效應(yīng)。例如，Ryan 等人進(jìn)行了一項(xiàng)具有里程碑意義的研究，評(píng)估了首次經(jīng)歷精神分裂癥發(fā)作的年輕患者（平均年齡 33.6 歲，標(biāo)準(zhǔn)差為 13.5 歲）的空腹血糖耐量。在開始精神分裂癥治療之前，超過 15%（n = 4）的患者表現(xiàn)出空腹血糖耐量受損，而年齡匹配的健康對(duì)照個(gè)體中這一比例為 0% 。據(jù)報(bào)道，精神分裂癥患者的 2 型糖尿病發(fā)病率也是一般人群的 2 到 4 倍。此外，已發(fā)現(xiàn)多種因素（即種族、年齡、地理區(qū)域）是造成精神分裂癥患者 2 型糖尿病發(fā)病率差異很大的主要原因 。Subramaniam等人進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究，樣本包括新加坡 194 名未經(jīng)治療的精神分裂癥患者[男性 155 名；女性 39 名；平均年齡 55.5（8.7）歲] 。按年齡分層這些患者后，發(fā)現(xiàn)他們的糖尿病發(fā)病率大約是新加坡一般人群的兩倍（40-49 歲患者為 17.3% 比 9.6%，50-59 歲患者為 50.0% 比 21.8%）。這些結(jié)果表明，與一般人群相比，糖尿病在老年精神分裂癥患者中更為常見。值得注意的是，與年齡匹配的一般人群相比，年輕男性精神分裂癥患者（包括首次發(fā)生精神病發(fā)作且未經(jīng)治療的患者）罹患 2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)尤其高。進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，在最初診斷為精神分裂癥后，2 型糖尿病可能發(fā)展迅速。例如，在接受抗精神病藥物治療前首次發(fā)生精神病發(fā)作的一部分個(gè)體中，可能已經(jīng)檢測(cè)到 2 型糖尿病的指標(biāo)（即空腹血糖和胰島素升高、胰島素抵抗升高和葡萄糖耐量降低）。因此，后一種特征并不一定代表某些抗精神病藥物的副作用。此外，精神分裂癥患者胰島素抵抗、糖尿病前期或 2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加的潛在機(jī)制似乎是多因素且復(fù)雜的，遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素、生活方式風(fēng)險(xiǎn)因素以及某些藥物（包括一些抗精神病藥物）也起著一定的作用。

精神分裂癥患者的大腦胰島素抵抗

胰島素是維持全身葡萄糖和能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵激素。大腦是胰島素敏感的器官，其代謝和功能均受胰島素影響。此外，胰島素控制食物攝入量并調(diào)節(jié)大腦的認(rèn)知能力，尤其是記憶力。因此，由于大腦胰島素抵抗和高胰島素血癥導(dǎo)致的胰島素作用受損，可能會(huì)損害認(rèn)知系統(tǒng)，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。

多項(xiàng)針對(duì)精神分裂癥患者尸檢研究的證據(jù)表明，大腦額葉皮質(zhì)中胰島素受體及其下游信號(hào)分子[即蛋白激酶B (AKT)、糖原合酶3β (GSK3β)、哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)雷帕霉素 (mTOR)]表達(dá)降低。這些結(jié)果與精神分裂癥患者大腦胰島素敏感性受損或大腦胰島素抵抗相一致。然而，很少有研究調(diào)查大腦胰島素抵抗在精神分裂癥患者記憶力中的作用。Wijtenburg 等人使用磁共振波譜 (MRS) 和神經(jīng)元胰島素抵抗的血液細(xì)胞外囊泡標(biāo)志物（即 Akt 和信號(hào)效應(yīng)物）檢查了精神分裂癥患者和健康對(duì)照者枕葉皮質(zhì)腦血糖水平的差異。所得結(jié)果表明，大腦胰島素抵抗可能導(dǎo)致記憶力受損。兩組還完成了簡(jiǎn)短的視覺空間記憶測(cè)試 (BVMT)。與健康對(duì)照組相比，精神分裂癥患者在測(cè)試的空間記憶部分的表現(xiàn)明顯較差。此外，在精神分裂癥患者中觀察到胰島素抵抗生物標(biāo)志物和腦血糖與記憶參數(shù)之間存在顯著相關(guān)性。值得注意的是，胰島素信號(hào)的效應(yīng)物與精神分裂癥患者的言語學(xué)習(xí)有關(guān)。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明精神分裂癥患者的記憶障礙與腦血糖和腦胰島素抵抗有關(guān)，也表明腦胰島素抵抗在精神分裂癥患者認(rèn)知障礙的病理生理學(xué)中發(fā)揮作用。

胰島素抵抗/糖尿病和精神分裂癥的潛在共同遺傳基礎(chǔ)

整合全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 公開數(shù)據(jù)的孟德爾隨機(jī)化分析證據(jù)

盡管胰島素抵抗/2 型糖尿病與精神分裂癥之間存在聯(lián)系，但這兩種疾病之間的聯(lián)系是否是因果關(guān)系在佳學(xué)基因得到進(jìn)一步的明確。對(duì)已發(fā)表的 GWAS 數(shù)據(jù)進(jìn)行孟德爾隨機(jī)化分析已越來越多地應(yīng)用于檢驗(yàn)暴露與結(jié)果之間是否具有因果關(guān)系。此外，對(duì)公開的 GWAS 數(shù)據(jù)進(jìn)行雙向孟德爾隨機(jī)化分析已經(jīng)評(píng)估了因果關(guān)系以及關(guān)系的方向。表1總結(jié)了各種利用遺傳變異來研究精神分裂癥與 2 型糖尿病/胰島素抵抗之間假定的因果關(guān)系的研究。Li 等人進(jìn)行了一項(xiàng)孟德爾隨機(jī)化研究，以評(píng)估眾所周知的 2 型糖尿病遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素以及胰島素或葡萄糖相關(guān)性狀對(duì)精神分裂癥的潛在因果關(guān)系。研究觀察到，精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)增加與空腹胰島素水平異常高或胰島素相關(guān)性狀的遺傳易感性之間存在因果關(guān)系（表1）。然而，有趣的是，研究并未發(fā)現(xiàn)空腹血糖和糖化血紅蛋白 (HbA1c) 這兩種與葡萄糖相關(guān)的性狀。此外，研究也沒有觀察到與精神分裂癥相關(guān)的遺傳變異對(duì)空腹胰島素水平的因果影響。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)支持空腹胰島素水平異常高與精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在因果關(guān)系，這與先前研究的結(jié)果一致。隨后，使用來自 108,341 名個(gè)體的 GWAS 數(shù)據(jù)進(jìn)行通路富集分析，發(fā)現(xiàn)與精神分裂癥相關(guān)的前兩條通路包括胰高血糖素樣肽 1 (GLP-1)，已知其在刺激胰島素分泌中起關(guān)鍵作用，以及腎上腺素/去甲腎上腺素，它介導(dǎo)抑制胰島素分泌。此外，Pillinger 等人發(fā)現(xiàn)，與健康個(gè)體相比，首次發(fā)作精神病的精神分裂癥患者的空腹胰島素水平明顯較高，胰島素抵抗也較嚴(yán)重。然而，兩組之間的 HbA1c 沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，高空腹胰島素（但不是血糖異?；?2 型糖尿病）與精神分裂癥之間的因果關(guān)系提供了證據(jù)，支持以下假設(shè)：精神分裂癥至少在一定程度上是胰島素作用紊亂的結(jié)果，而不是大腦葡萄糖穩(wěn)態(tài)紊亂的結(jié)果。

表 1.孟德爾隨機(jī)化研究整合了全基因組關(guān)聯(lián)研究的數(shù)據(jù)，以調(diào)查葡萄糖和胰島素相關(guān)性狀/2 型糖尿病與精神分裂癥之間可能存在的因果關(guān)系

目前，觀察到的結(jié)果仍有待驗(yàn)證，特別是因?yàn)椴煌难芯繄?bào)告了不一致的結(jié)果。例如，一項(xiàng)單獨(dú)的孟德爾隨機(jī)化研究并未發(fā)現(xiàn)精神分裂癥與 2 型糖尿病或與血糖穩(wěn)態(tài)受損相關(guān)的特征之間存在因果關(guān)系（穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估 - 胰島素抵抗和空腹胰島素原值，所有p > 0.05）（表1）。最近，Perry 等人對(duì) GWAS 數(shù)據(jù)進(jìn)行了雙向雙樣本孟德爾隨機(jī)化分析，研究了胰島素抵抗及相關(guān)心臟代謝特征與精神分裂癥之間可能存在的因果關(guān)系。結(jié)果表明，與炎癥相關(guān)的胰島素抵抗表型伴有空腹胰島素水平升高與精神分裂癥存在顯著的因果關(guān)系（p < 0.05）（表1）。有趣的是，在多變量孟德爾隨機(jī)化分析中，調(diào)整了眾所周知的系統(tǒng)性炎癥標(biāo)志物 C 反應(yīng)蛋白后，關(guān)聯(lián)證據(jù)減弱為零（p > 0.05）。該結(jié)果支持炎癥是胰島素抵抗和精神分裂癥的共同機(jī)制。腹部器官周圍的脂肪也稱為內(nèi)臟脂肪組織，可以釋放脂肪酸和其他可能引起慢性炎癥的物質(zhì)。此外，這種類型的炎癥在胰島素抵抗、糖尿病前期、 2 型糖尿病和精神分裂癥中發(fā)揮作用。還應(yīng)注意的是，Perry 等人進(jìn)行的孟德爾隨機(jī)化分析并未顯示任何證據(jù)表明 2 型糖尿病、糖化血紅蛋白 A1c、葡萄糖耐量、空腹血糖或空腹胰島素與精神分裂癥之間存在顯著的因果關(guān)系。此外，沒有證據(jù)表明精神分裂癥與 2 型糖尿病或胰島素或葡萄糖相關(guān)性狀存在因果關(guān)聯(lián)。

根據(jù)這三項(xiàng)由獨(dú)立研究小組進(jìn)行的孟德爾隨機(jī)化研究的結(jié)果，胰島素相關(guān)性狀與精神分裂癥患病風(fēng)險(xiǎn)增加之間可能存在因果關(guān)聯(lián)。這些性狀具體包括空腹胰島素異常升高的遺傳易感性和胰島素抵抗。然而，上述孟德爾隨機(jī)化研究結(jié)果表明，2型糖尿病與精神分裂癥之間不太可能存在因果關(guān)聯(lián)，2型糖尿病也不太可能在精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮因果作用。

機(jī)制研究的證據(jù)支持胰島素相關(guān)特征和胰島素抵抗與罹患精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)增加之間的因果關(guān)系

在基因解碼為疾病的診斷與治療中提供的證據(jù)使大家認(rèn)識(shí)到，胰島素是公認(rèn)的主要激素，它調(diào)節(jié)血糖，并在調(diào)節(jié)各器官的能量代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。除了肝臟和骨骼肌等主要靶器官外，胰島素還影響大腦。有多種證據(jù)支持腦胰島素在精神分裂癥中發(fā)揮的假設(shè)作用。首先，已證明胰島素主要通過其機(jī)制靶點(diǎn)mTOR來控制大腦突觸的發(fā)育和可塑性。這種調(diào)節(jié)能力與精神分裂癥發(fā)病機(jī)制相關(guān)的重要過程相一致。其次，介導(dǎo)胰島素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中信號(hào)傳導(dǎo)的Akt信號(hào)通路也與精神分裂癥相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)、炎性細(xì)胞因子和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子共享。因此，Akt信號(hào)通路可能參與了精神分裂癥的病理生理過程。因此，大腦胰島素抵抗可能通過胰島素信號(hào)通路和胰島素反應(yīng)性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體下調(diào) GLUT-4 而導(dǎo)致葡萄糖缺乏。此外，通過共用的分子通路，大腦胰島素抵抗可能擾亂精神分裂癥相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的平衡 。Kapogiannis 等人證明，未用過藥物且首次發(fā)作精神病的精神分裂癥患者存在胰島素信號(hào)異常。他們的癥狀嚴(yán)重程度與胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的活性呈負(fù)相關(guān)。因此，從未用過藥物的首發(fā)精神分裂癥患者中獲得的數(shù)據(jù)為精神分裂癥患者的大腦胰島素抵抗提供了寶貴的證據(jù)。第三，據(jù)報(bào)道，胰島素作用受損和胰島素代謝失調(diào)會(huì)影響與精神分裂癥神經(jīng)生物學(xué)相關(guān)的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)通路。例如，de Bartolomeis 等人最近進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，評(píng)估了胰島素作用或代謝受損（即全身或腦部胰島素抵抗、胰島素水平異常）對(duì)與精神分裂癥相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的關(guān)鍵分子通路（如谷氨酸能、多巴胺能、γ-氨基丁酸 (GABA) 能和血清素能通路）的影響后一項(xiàng)研究表明，胰島素干預(yù)會(huì)導(dǎo)致突觸可塑性過程顯著受損。具體而言，胰島素抵抗的動(dòng)物表現(xiàn)出多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體活性顯著受損。此外，研究發(fā)現(xiàn)，胰島素作用會(huì)調(diào)節(jié)谷氨酸和GABA的釋放，以及參與GABA和血清素合成的酶。總而言之，這些發(fā)現(xiàn)表明，胰島素信號(hào)傳導(dǎo)異常會(huì)影響與精神分裂癥發(fā)展相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。

空腹胰島素被認(rèn)為是早期預(yù)測(cè)糖尿病前期的準(zhǔn)確指標(biāo)。空腹胰島素受損通常發(fā)生在糖化血紅蛋白、空腹血糖或糖耐量之前。因此，空腹胰島素測(cè)試被稱為糖尿病前期前兆測(cè)試。空腹胰島素水平異常升高可能表示胰島素敏感性受損，這可能導(dǎo)致胰島素耐受，也稱為胰島素抵抗。上述兩項(xiàng)孟德爾隨機(jī)化研究一致認(rèn)為，胰島素相關(guān)性狀與精神分裂癥之間存在因果關(guān)系；具體而言，空腹胰島素升高和胰島素抵抗。這兩個(gè)性狀可能部分解釋了胰島素敏感性受損和精神分裂癥同時(shí)發(fā)生的情況。此外，包括佳學(xué)基因自己的研究在內(nèi)的先前研究表明，在開始使用某些抗精神病藥物治療后，糖尿病前期和糖尿病可能迅速發(fā)展，尤其是當(dāng)治療包括第二代抗精神病藥物，如氯氮平和奧氮平時(shí)。此外，這種快速起病在很大比例的精神分裂癥患者中均有體現(xiàn)。例如，在接受氯氮平治療 16 周后，早期難治性精神分裂癥患者中出現(xiàn)糖尿病前期（73.91%）和 2 型糖尿?。?.61%）的幾率較高。多變量分析還表明，2 型糖尿病家族史是早期難治性精神分裂癥患者發(fā)生氯氮平誘發(fā)糖尿病前期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，在一部分首次出現(xiàn)精神病發(fā)作但未接受后續(xù)抗精神病藥物治療的年輕精神分裂癥患者中觀察到胰島素抵抗。然而，某些抗精神病藥物加速?gòu)囊葝u素抵抗到糖尿病前期，以及從糖尿病前期到完全糖尿病的轉(zhuǎn)變的機(jī)制仍是佳學(xué)基因解碼等機(jī)構(gòu)的重要研究課題。通常，以空腹血糖異常高為特征的糖尿病前期發(fā)生在因胰腺β細(xì)胞破壞而導(dǎo)致胰島素抵抗的個(gè)體中。

佳學(xué)基因?qū)穹至寻Y和2型糖尿?。═2D）可能的預(yù)防和治療策略的理解不斷加深。精神分裂癥和2型糖尿病共病的潛在機(jī)制正由佳學(xué)基因等機(jī)構(gòu)的協(xié)同努力而變得更清楚。這兩種疾病的共病是否反映了共同的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素、生活方式風(fēng)險(xiǎn)因素和/或抗精神病藥物相關(guān)的副作用，會(huì)進(jìn)一步得到明確。

來自人類觀察性研究和其他臨床研究的證據(jù)支持潛在的共同遺傳基礎(chǔ)

越來越多的證據(jù)表明，精神分裂癥和 2 型糖尿病共病具有共同的遺傳基礎(chǔ)。最近，Ding 等人通過開展大規(guī)模跨性狀 GWAS 研究了 2 型糖尿病與包括精神分裂癥在內(nèi)的精神疾病之間潛在的共同遺傳重疊 。蛋白質(zhì)相互作用 (PPI) 分析確定了轉(zhuǎn)錄因子 7 樣 2 (TCF7L2 )以及脂肪質(zhì)量和肥胖相關(guān) (FTO) 蛋白，也稱為 α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶。編碼這兩種蛋白質(zhì)的基因（TCF7L2和FTO）在基于差異表達(dá)基因 (DEG) 的 PPI 網(wǎng)絡(luò)中起關(guān)鍵作用，并且是眾所周知的 2 型糖尿病易感基因。

TCF7L2變異與 2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)于 2006 年首次報(bào)道。此后，在不同人群中進(jìn)行的多項(xiàng)研究得到了與 Grant 等人最初發(fā)現(xiàn)一致的結(jié)果。薈萃分析和人類基因組流行病學(xué) (Human Genome Epidemiology, HuGE) 的綜述已證實(shí)TCF7L2基因與 2 型糖尿病易感性有關(guān)。除一般人群外，精神分裂癥患者的TCF7L2變異與 2 型糖尿病發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。關(guān)于TCF7L2基因變異與 2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的積極研究促使人們進(jìn)一步研究精神分裂癥是否也具有 2 型糖尿病的TCF7L2遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異，以解釋這兩種疾病的共病原因。

表2總結(jié)了與精神分裂癥和 2 型糖尿病相關(guān)的TCF7L2主要遺傳變異。通過對(duì)一個(gè)獨(dú)特的、同質(zhì)的阿拉伯-以色列家庭樣本進(jìn)行的一系列遺傳學(xué)研究獲得了強(qiáng)有力的證據(jù)，這些家庭中有相對(duì)較多的個(gè)體患有精神分裂癥。Alkelai 等人從這個(gè)擴(kuò)大的阿拉伯-以色列家庭樣本中對(duì)總共 189 名進(jìn)行基因分型的個(gè)體進(jìn)行了研究，總共檢測(cè)了 2089 個(gè)單核苷酸多態(tài)性。鑒定出TCF7L2基因的兩個(gè)精神分裂癥易感變異，包括TCF7L2基因內(nèi)含子 4 內(nèi)的 rs12573128和位于TCF7L2下游 318 kb和HABP2上游 65 kb 處的基因間 rs1033772 。此外，這兩個(gè)變異體與精神分裂癥有顯著關(guān)聯(lián)（分別為p = 7.016 × 10 26和p = 6.596 × 10 26 ）。在另一項(xiàng)研究中，劉等人在 499 例精神分裂癥患者和 500 名漢族健康對(duì)照者中研究了TCF7L2基因多態(tài)性與精神分裂癥易感性的關(guān)系。他們的遺傳模型和卡方分析顯示，內(nèi)含子 4 內(nèi)的TCF7L2基因變異 rs12573128 與他們隊(duì)列中精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)的增加顯著相關(guān)[優(yōu)勢(shì)比 (OR): 1.33; 95% 置信區(qū)間 (95% CI): 1.08–1.63; p = 0.006,  ]。此外，在調(diào)整年齡和性別后，關(guān)聯(lián)仍然顯著（p =0.030）。這一發(fā)現(xiàn)與 Alkelai 等人的研究一致。此外，在一項(xiàng)對(duì) 410 名丹麥精神分裂癥患者和匹配的健康對(duì)照個(gè)體的研究中，檢查了 11 個(gè)已知的 2 型糖尿病相關(guān)基因變異與精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。發(fā)現(xiàn)TCF7L2基因變異 rs7903146 [T] 與精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，這一事實(shí)在包括 4089 名精神分裂癥患者和 17,597 名對(duì)照者的更大樣本中得到證實(shí)。鑒于上述TCF7L2基因變異已被充分證實(shí)為 2 型糖尿病 (T2D) 變異，上述研究提供的證據(jù)表明，精神分裂癥患者對(duì) 2 型糖尿病的易感性可能與遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異有關(guān)。尤其是TCF7L2基因變異基因可能導(dǎo)致精神分裂癥和 2 型糖尿病的共病。

表 2.與精神分裂癥和 2 型糖尿病相關(guān)的TCF7L2基因主要遺傳變異概述

除了在胰腺β細(xì)胞功能中的作用外，人們對(duì)TCF7L2在大腦健康和疾病狀態(tài)中的作用知之甚少。最近，Qi等人證明TCF7L2通過其DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域而不是轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域作為分子開關(guān)在控制中腦哺乳動(dòng)物發(fā)聲方面發(fā)揮作用。此外，de Bartolomeis等人最近進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析，其中包括180項(xiàng)細(xì)胞培養(yǎng)、動(dòng)物和人體研究。他們研究了胰島素作用受損，例如全身和腦部胰島素抵抗或高胰島素血癥（通常是胰島素抵抗的結(jié)果），對(duì)已知與精神分裂癥神經(jīng)生物學(xué)相關(guān)的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)通路的影響。一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是，模型系統(tǒng)中胰島素作用受損（即胰島素抵抗、高胰島素血癥）與突觸可塑性降低相關(guān)。后一個(gè)生物學(xué)過程被認(rèn)為對(duì)大腦發(fā)育以及學(xué)習(xí)和記憶功能至關(guān)重要。此外，在人類中，已證實(shí)精神分裂癥患者存在突觸可塑性缺陷，并推測(cè)這至少在一定程度上導(dǎo)致了認(rèn)知障礙。與此一致，很大一部分精神分裂癥患者在發(fā)病期間甚至之前經(jīng)歷的核心癥狀之一就是突觸可塑性降低 。然而，精神分裂癥相關(guān)認(rèn)知障礙的病因復(fù)雜且多因素，涉及遺傳、生化和神經(jīng)解剖學(xué)因素 。這些因素可能同時(shí)存在，并增加開發(fā)有效治療方法的挑戰(zhàn) 。鑒于目前尚無藥物獲批用于治療精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知障礙，且胰島素作用減弱（尤其是腦胰島素抵抗）與突觸可塑性缺陷相關(guān)，因此，逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗和改善高胰島素血癥的非藥物干預(yù)或輔助藥物治療可能對(duì)精神分裂癥患者具有臨床益處。其次，一項(xiàng)臨床前研究的薈萃分析數(shù)據(jù)表明，胰島素作用減弱（例如胰島素抵抗和高胰島素血癥）與谷氨酸受體信號(hào)傳導(dǎo)功能障礙相關(guān) 。在后一種途徑中，谷氨酸作為一種關(guān)鍵的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，與谷氨酸受體相互作用，激活下游信號(hào)通路，參與精神分裂癥的神經(jīng)生物學(xué) 。: 來自細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)、動(dòng)物模型和人類精神分裂癥研究的大量證據(jù)支持以下假設(shè)：谷氨酸能神經(jīng)傳遞改變，特別是通過N -甲基- d -天冬氨酸受體 (NMDAR)，是導(dǎo)致精神分裂癥的關(guān)鍵致病因素 , 60 ]。與此一致，人類尸檢研究、基因研究和神經(jīng)影像學(xué)研究都證實(shí)了 NMDAR 的異常] 。值得注意的是，薈萃分析結(jié)果表明，與胰島素作用降低（即胰島素抵抗、高胰島素血癥）相關(guān)的谷氨酸能通路失調(diào)可能代表難治性精神分裂癥特有的分子模式，而多巴胺能功能的改變可能導(dǎo)致對(duì)抗精神病治療有反應(yīng)的精神分裂癥患者表現(xiàn)出精神病癥狀 ]。因此，確定使用藥物或非藥物方法（即植物性飲食、運(yùn)動(dòng)  – 63 ]）逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗是否會(huì)對(duì)精神分裂癥患者，特別是難治性精神分裂癥患者產(chǎn)生臨床益處，至關(guān)重要。第三，以下證據(jù)表明，在胰島素作用降低（如高胰島素血癥和腦胰島素抵抗）的動(dòng)物模型中，多巴胺能通路失調(diào)。在胰島素作用降低（包括高胰島素血癥和腦胰島素抵抗）的動(dòng)物模型中，多巴胺濃度顯著降低  ]。此外，在腦胰島素抵抗的動(dòng)物模型中，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)的功能參數(shù)顯著受損  ]。尤其值得注意的是，觀察到大腦邊緣和紋狀體區(qū)域的多巴胺濃度低得多，這表明大腦胰島素抵抗通過增強(qiáng)中腦邊緣多巴胺通路在精神分裂癥精神病癥狀中起著潛在的病理作用 ]。此外，兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，紋狀體區(qū)域多巴胺能亢進(jìn)導(dǎo)致的中腦邊緣通路受損與精神分裂癥患者的認(rèn)知障礙和精神病癥狀有關(guān)。與動(dòng)物研究結(jié)果一致，最近一項(xiàng)涉及健康個(gè)體的研究描述了胰島素在調(diào)節(jié)大腦紋狀體多巴胺信號(hào)傳導(dǎo)中的核心作用。此外，最近的一項(xiàng)薈萃??分析發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗動(dòng)物模型表現(xiàn)出多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體活性和 NMDAR 蛋白水平下降。這些研究結(jié)果表明，大腦多巴胺能通路可能受到大腦異常胰島素作用的負(fù)面影響，包括大腦胰島素抵抗或高胰島素血癥。

大量研究強(qiáng)調(diào)了胰島素抵抗/2 型糖尿病與精神分裂癥之間存在共同的激素和神經(jīng)遞質(zhì)通路 。例如，除了眾所周知的胰島素信號(hào)通路中斷外，在 2 型糖尿病和精神分裂癥中也發(fā)現(xiàn)了脂肪組織分泌的激素脂聯(lián)素和瘦素的異常 。人們?cè)缫炎⒁獾骄穹至寻Y患者的神經(jīng)遞質(zhì)（尤其是多巴胺）信號(hào)通路。神經(jīng)遞質(zhì)在胰島素抵抗和 2 型糖尿病中的作用也引起了人們的關(guān)注。例如，多巴胺信號(hào)通路中斷與胰島素抵抗有關(guān)，而谷氨酸和 GABA 系統(tǒng)異常與糖尿病患者的糖代謝受損有關(guān) 。這些發(fā)現(xiàn)表明，激素和神經(jīng)遞質(zhì)通路都導(dǎo)致胰島素抵抗/2 型糖尿病和精神分裂癥的并發(fā)。

對(duì)精神分裂癥患者更好管理的意義及未來方向

佳學(xué)基因的研究結(jié)果包括胰島素相關(guān)性狀（即高空腹胰島素和胰島素抵抗）在精神分裂癥中的因果作用、共同的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，以及外周或大腦胰島素抵抗與認(rèn)知障礙以及使用抗精神病藥物后精神分裂癥患者患糖尿病前期和 2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加之間的聯(lián)系，這些對(duì)于制定更好的精神分裂癥患者治療策略具有重要的臨床意義。

潛在的非藥物方法

已有充分證據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)可以提高外周組織、大腦，尤其是下丘腦對(duì)胰島素的敏感性 。這些令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)表明，運(yùn)動(dòng)可以成為一種有效的非藥物方法，增強(qiáng)大腦對(duì)胰島素的敏感性，并預(yù)防精神分裂癥患者的認(rèn)知障礙。然而，運(yùn)動(dòng)本身，或與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的因素（例如內(nèi)臟脂肪減少或運(yùn)動(dòng)引起的體重減輕）是否有助于改善胰島素敏感性，仍有待確定。此外，還需要進(jìn)一步研究來探究體育鍛煉是否可以逆轉(zhuǎn)大腦的胰島素抵抗。

胰島素敏感性受損被認(rèn)為是 2 型糖尿病的前兆，但它發(fā)生在葡萄糖耐量受損和 2 型糖尿病發(fā)作之前很久。因此，預(yù)防措施可能會(huì)阻止 2 型糖尿病的發(fā)展。越來越多的證據(jù)表明，早期胰島素敏感性受損和糖尿病前期可以通過非藥物措施解決。后者可能包括減少碳水化合物攝入量和增加健康脂肪攝入量，并結(jié)合抗炎飲食（一種強(qiáng)調(diào)食用具有抗炎特性的食物，同時(shí)盡量減少或避免食用可能促進(jìn)炎癥的食物的飲食方法）以減少全身炎癥。此外，加強(qiáng)體力活動(dòng)和鍛煉，尤其是鍛煉骨骼肌的運(yùn)動(dòng)（即舉重、爆發(fā)力訓(xùn)練或高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練），以及有效管理心理壓力，可以改善胰島素敏感性。鑒于抗精神病藥物在治療精神分裂癥中至關(guān)重要，且在開始抗精神病藥物治療后，患糖尿病前期和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)迅速增加，非藥物治療措施可能具有臨床益處。這對(duì)于攜帶會(huì)增加胰島素抵抗、糖尿病前期或2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的基因變異的患者，以及服用第二代抗精神病藥物（如氯氮平和奧氮平）的患者尤其重要，因?yàn)檫@些藥物具有最高的潛在代謝紊亂和風(fēng)險(xiǎn)。

潛在的藥物干預(yù)

除了非藥物的生活方式改變外，還可以考慮藥物干預(yù)。為最大限度地降低精神分裂癥患者發(fā)生抗精神病藥物誘發(fā)的糖尿病前期和 2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，新興的治療策略包括將抗精神病藥物與可能減輕不良代謝影響的藥物聯(lián)合使用 。一個(gè)值得注意的例子是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于 2021 年 6 月批準(zhǔn)的精神分裂癥聯(lián)合治療。這種聯(lián)合治療包括第二代抗精神病藥奧氮平與 μ-阿片類拮抗劑沙米多芬以及部分 κ- 和 δ-阿片類激動(dòng)劑 。在一項(xiàng)針對(duì)成年精神分裂癥患者的 24 周 3 期雙盲試驗(yàn)中，這種治療組合有效減少了藥物引起的體重增加和代謝功能障礙，這與 2 型糖尿病的發(fā)展有關(guān) 。此外，該臨床試驗(yàn)的事后分析顯示，對(duì)于無代謝綜合征的患者，奧氮平-沙米多芬合用與單用奧氮平相比，可使代謝綜合征的發(fā)病率降低約 50%。這些結(jié)果，加上使用胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽作為增強(qiáng)療法的研究數(shù)據(jù)，凸顯了這些藥理學(xué)方法在降低多巴胺受體阻斷型抗精神病藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)方面的潛力。

為了解決與使用阻斷 D2 受體的抗精神病藥物相關(guān)的體重增加、糖尿病前期和 2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加的問題，研究人員一直在探索調(diào)節(jié)非突觸后多巴胺受體并針對(duì)與精神分裂癥有關(guān)的其他受體系統(tǒng)的替代療法。例如，ulotaront (SEP-363856) 可作為微量胺相關(guān)受體 1 (TAAR1) 和血清素 5-HT1A 受體的激動(dòng)劑 。Ulotaront 已被證明可有效治療精神分裂癥患者，而且重要的是，它與體重和代謝不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)  。然而，盡管有這些有希望的發(fā)現(xiàn)，仍需要進(jìn)一步研究來證實(shí) ulotaront 對(duì)精神分裂癥患者的長(zhǎng)期療效和安全性。

此外，二甲雙胍是一種廣泛用于治療糖尿病的藥物，可能有助于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗和糖尿病前期。二甲雙胍還可以延緩肥胖個(gè)體由糖尿病前期進(jìn)展為糖尿病 。對(duì)于精神分裂癥患者，二甲雙胍已被用作輔助治療，并改善了合并癥的血糖失調(diào) 。此外，一項(xiàng)針對(duì)臨床穩(wěn)定的精神分裂癥患者的開放標(biāo)簽、評(píng)估者盲法研究提供了有希望的證據(jù)，表明二甲雙胍也能改善精神分裂癥患者的認(rèn)知障礙 。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了二甲雙胍作為治療精神分裂癥患者代謝紊亂和認(rèn)知障礙的治療選擇的潛力。然而，盡管人們努力開發(fā)治療精神分裂癥認(rèn)知障礙的藥物，但尚未有任何藥物獲得批準(zhǔn)。此外，治療精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知障礙仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)?？紤]到最近研究發(fā)現(xiàn)腦胰島素在調(diào)節(jié)紋狀體多巴胺信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮作用，腦胰島素抵抗與多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體活性和 NMDAR 蛋白表達(dá)降低有關(guān)，以及腦多巴胺能通路對(duì)異常腦胰島素的敏感性，針對(duì)腦胰島素信號(hào)通路可能代表開發(fā)新型治療藥物的有效策略，用于對(duì)抗精神分裂癥患者的精神病癥狀和認(rèn)知障礙。

佳學(xué)基因檢測(cè)是如何擴(kuò)大自身的檢測(cè)優(yōu)勢(shì)的？

在臨床實(shí)踐中，早期發(fā)現(xiàn)精神分裂癥認(rèn)知障礙的易患遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，以及識(shí)別出罹患精神病相關(guān)糖尿病前期/糖尿病的高風(fēng)險(xiǎn)精神分裂癥患者，仍然是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。此外，目前尚無藥物獲批用于治療精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知障礙。恩格列凈是一種相對(duì)較新的口服藥物，屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 (SGLT2) 抑制劑類藥物 。它最初是為治療 2 型糖尿病而開發(fā)的。恩格列凈通過阻斷腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收發(fā)揮作用，從而增加尿糖排泄 。這種作用機(jī)制有助于改善血糖控制、增強(qiáng)葡萄糖代謝、降低葡萄糖毒性和胰島素抵抗。在最近的一項(xiàng) II 期臨床試驗(yàn)中，恩帕格列凈能夠恢復(fù)下丘腦的胰島素敏感性，從而維持糖尿病/糖尿病前期的早期狀態(tài) 。因此，如果大腦胰島素敏感性降低或大腦胰島素抵抗與精神分裂癥患者的認(rèn)知障礙/抗精神病藥物相關(guān)性糖尿病之間存在因果關(guān)系，那么研究藥物療法（恩帕格列凈）是否能夠預(yù)防攜帶相關(guān)遺傳因素的個(gè)體出現(xiàn)認(rèn)知障礙或發(fā)展為精神分裂癥就顯得尤為重要。未來的研究還需要評(píng)估恩帕格列凈是否可以作為攜帶遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的精神分裂癥患者抗精神病藥物的輔助治療，以降低患上抗精神病藥物相關(guān)性糖尿病前期/糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

值得注意的是，Tcf7l2基因在小鼠和大鼠大腦內(nèi)側(cè)韁核區(qū)域均有高水平表達(dá) 。功能研究進(jìn)一步表明，TCF7L2 通過韁核-胰腺軸在尼古丁介導(dǎo)的糖尿病促進(jìn)作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用 。仍需更多研究來闡明 TCF7L2 是否在精神分裂癥患者對(duì)糖尿病前期和糖尿病易感性的相關(guān)機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

什么樣的精神病患者會(huì)罹患糖尿病的學(xué)科共識(shí)

迄今為止進(jìn)行的孟德爾隨機(jī)化研究表明，胰島素相關(guān)性狀（即對(duì)異常高的空腹胰島素和胰島素抵抗的遺傳傾向）與罹患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在因果關(guān)系。相反，精神分裂癥對(duì)胰島素相關(guān)性狀的反向因果關(guān)系似乎不太可能。人類觀察性研究以及使用細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型進(jìn)行的機(jī)制研究提供了證據(jù)，支持胰島素相關(guān)性狀和胰島素抵抗與罹患精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)增加之間的因果關(guān)系。此外，佳學(xué)基因解碼確定的共同遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素可能使個(gè)體易患全身和大腦胰島素抵抗，從而增加罹患認(rèn)知障礙和其他精神分裂癥癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。這些遺傳因素也可能增加精神分裂癥患者在接受抗精神病藥物治療后罹患糖尿病前期/糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，佳學(xué)基因檢測(cè)中描述的發(fā)現(xiàn)具有臨床意義，特別是對(duì)于制定更好的治療和管理精神分裂癥患者的策略，以期為患者及其家人帶來利益。