【佳學基因檢測】哪些基因讓精神分裂癥易感人群罹患糖尿??？

精神分裂癥患者的胰島素抵抗、糖尿病前期和糖尿病

胰島素抵抗/糖尿病前期和糖尿病是精神分裂癥患者中非常常見的合并癥

在老年精神分裂癥患者中，已觀察到與年齡相關(guān)的混雜效應。相反，在針對未接受過藥物治療的年輕患者的研究中并未觀察到這些混雜效應。例如，Ryan 等人進行了一項具有里程碑意義的研究，評估了首次經(jīng)歷精神分裂癥發(fā)作的年輕患者（平均年齡 33.6 歲，標準差為 13.5 歲）的空腹血糖耐量。在開始精神分裂癥治療之前，超過 15%（n = 4）的患者表現(xiàn)出空腹血糖耐量受損，而年齡匹配的健康對照個體中這一比例為 0% 。據(jù)報道，精神分裂癥患者的 2 型糖尿病發(fā)病率也是一般人群的 2 到 4 倍。此外，已發(fā)現(xiàn)多種因素（即種族、年齡、地理區(qū)域）是造成精神分裂癥患者 2 型糖尿病發(fā)病率差異很大的主要原因 。Subramaniam等人進行了一項橫斷面研究，樣本包括新加坡 194 名未經(jīng)治療的精神分裂癥患者[男性 155 名；女性 39 名；平均年齡 55.5（8.7）歲] 。按年齡分層這些患者后，發(fā)現(xiàn)他們的糖尿病發(fā)病率大約是新加坡一般人群的兩倍（40-49 歲患者為 17.3% 比 9.6%，50-59 歲患者為 50.0% 比 21.8%）。這些結(jié)果表明，與一般人群相比，糖尿病在老年精神分裂癥患者中更為常見。值得注意的是，與年齡匹配的一般人群相比，年輕男性精神分裂癥患者（包括首次發(fā)生精神病發(fā)作且未經(jīng)治療的患者）罹患 2 型糖尿病的風險尤其高。進一步觀察發(fā)現(xiàn)，在最初診斷為精神分裂癥后，2 型糖尿病可能發(fā)展迅速。例如，在接受抗精神病藥物治療前首次發(fā)生精神病發(fā)作的一部分個體中，可能已經(jīng)檢測到 2 型糖尿病的指標（即空腹血糖和胰島素升高、胰島素抵抗升高和葡萄糖耐量降低）。因此，后一種特征并不一定代表某些抗精神病藥物的副作用。此外，精神分裂癥患者胰島素抵抗、糖尿病前期或 2 型糖尿病風險增加的潛在機制似乎是多因素且復雜的，遺傳風險因素、生活方式風險因素以及某些藥物（包括一些抗精神病藥物）也起著一定的作用。

精神分裂癥患者的大腦胰島素抵抗

胰島素是維持全身葡萄糖和能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵激素。大腦是胰島素敏感的器官，其代謝和功能均受胰島素影響。此外，胰島素控制食物攝入量并調(diào)節(jié)大腦的認知能力，尤其是記憶力。因此，由于大腦胰島素抵抗和高胰島素血癥導致的胰島素作用受損，可能會損害認知系統(tǒng)，從而導致認知障礙。

多項針對精神分裂癥患者尸檢研究的證據(jù)表明，大腦額葉皮質(zhì)中胰島素受體及其下游信號分子[即蛋白激酶B (AKT)、糖原合酶3β (GSK3β)、哺乳動物靶點雷帕霉素 (mTOR)]表達降低。這些結(jié)果與精神分裂癥患者大腦胰島素敏感性受損或大腦胰島素抵抗相一致。然而，很少有研究調(diào)查大腦胰島素抵抗在精神分裂癥患者記憶力中的作用。Wijtenburg 等人使用磁共振波譜 (MRS) 和神經(jīng)元胰島素抵抗的血液細胞外囊泡標志物（即 Akt 和信號效應物）檢查了精神分裂癥患者和健康對照者枕葉皮質(zhì)腦血糖水平的差異。所得結(jié)果表明，大腦胰島素抵抗可能導致記憶力受損。兩組還完成了簡短的視覺空間記憶測試 (BVMT)。與健康對照組相比，精神分裂癥患者在測試的空間記憶部分的表現(xiàn)明顯較差。此外，在精神分裂癥患者中觀察到胰島素抵抗生物標志物和腦血糖與記憶參數(shù)之間存在顯著相關(guān)性。值得注意的是，胰島素信號的效應物與精神分裂癥患者的言語學習有關(guān)?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明精神分裂癥患者的記憶障礙與腦血糖和腦胰島素抵抗有關(guān)，也表明腦胰島素抵抗在精神分裂癥患者認知障礙的病理生理學中發(fā)揮作用。

胰島素抵抗/糖尿病和精神分裂癥的潛在共同遺傳基礎(chǔ)

整合全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 公開數(shù)據(jù)的孟德爾隨機化分析證據(jù)

盡管胰島素抵抗/2 型糖尿病與精神分裂癥之間存在聯(lián)系，但這兩種疾病之間的聯(lián)系是否是因果關(guān)系在佳學基因得到進一步的明確。對已發(fā)表的 GWAS 數(shù)據(jù)進行孟德爾隨機化分析已越來越多地應用于檢驗暴露與結(jié)果之間是否具有因果關(guān)系。此外，對公開的 GWAS 數(shù)據(jù)進行雙向孟德爾隨機化分析已經(jīng)評估了因果關(guān)系以及關(guān)系的方向。表1總結(jié)了各種利用遺傳變異來研究精神分裂癥與 2 型糖尿病/胰島素抵抗之間假定的因果關(guān)系的研究。Li 等人進行了一項孟德爾隨機化研究，以評估眾所周知的 2 型糖尿病遺傳風險因素以及胰島素或葡萄糖相關(guān)性狀對精神分裂癥的潛在因果關(guān)系。研究觀察到，精神分裂癥風險增加與空腹胰島素水平異常高或胰島素相關(guān)性狀的遺傳易感性之間存在因果關(guān)系（表1）。然而，有趣的是，研究并未發(fā)現(xiàn)空腹血糖和糖化血紅蛋白 (HbA1c) 這兩種與葡萄糖相關(guān)的性狀。此外，研究也沒有觀察到與精神分裂癥相關(guān)的遺傳變異對空腹胰島素水平的因果影響。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)支持空腹胰島素水平異常高與精神分裂癥風險增加之間存在因果關(guān)系，這與先前研究的結(jié)果一致。隨后，使用來自 108,341 名個體的 GWAS 數(shù)據(jù)進行通路富集分析，發(fā)現(xiàn)與精神分裂癥相關(guān)的前兩條通路包括胰高血糖素樣肽 1 (GLP-1)，已知其在刺激胰島素分泌中起關(guān)鍵作用，以及腎上腺素/去甲腎上腺素，它介導抑制胰島素分泌。此外，Pillinger 等人發(fā)現(xiàn)，與健康個體相比，首次發(fā)作精神病的精神分裂癥患者的空腹胰島素水平明顯較高，胰島素抵抗也較嚴重。然而，兩組之間的 HbA1c 沒有統(tǒng)計學差異。因此，高空腹胰島素（但不是血糖異?；?2 型糖尿病）與精神分裂癥之間的因果關(guān)系提供了證據(jù)，支持以下假設(shè)：精神分裂癥至少在一定程度上是胰島素作用紊亂的結(jié)果，而不是大腦葡萄糖穩(wěn)態(tài)紊亂的結(jié)果。

表 1.孟德爾隨機化研究整合了全基因組關(guān)聯(lián)研究的數(shù)據(jù)，以調(diào)查葡萄糖和胰島素相關(guān)性狀/2 型糖尿病與精神分裂癥之間可能存在的因果關(guān)系

目前，觀察到的結(jié)果仍有待驗證，特別是因為不同的研究報告了不一致的結(jié)果。例如，一項單獨的孟德爾隨機化研究并未發(fā)現(xiàn)精神分裂癥與 2 型糖尿病或與血糖穩(wěn)態(tài)受損相關(guān)的特征之間存在因果關(guān)系（穩(wěn)態(tài)模型評估 - 胰島素抵抗和空腹胰島素原值，所有p > 0.05）（表1）。最近，Perry 等人對 GWAS 數(shù)據(jù)進行了雙向雙樣本孟德爾隨機化分析，研究了胰島素抵抗及相關(guān)心臟代謝特征與精神分裂癥之間可能存在的因果關(guān)系。結(jié)果表明，與炎癥相關(guān)的胰島素抵抗表型伴有空腹胰島素水平升高與精神分裂癥存在顯著的因果關(guān)系（p < 0.05）（表1）。有趣的是，在多變量孟德爾隨機化分析中，調(diào)整了眾所周知的系統(tǒng)性炎癥標志物 C 反應蛋白后，關(guān)聯(lián)證據(jù)減弱為零（p > 0.05）。該結(jié)果支持炎癥是胰島素抵抗和精神分裂癥的共同機制。腹部器官周圍的脂肪也稱為內(nèi)臟脂肪組織，可以釋放脂肪酸和其他可能引起慢性炎癥的物質(zhì)。此外，這種類型的炎癥在胰島素抵抗、糖尿病前期、 2 型糖尿病和精神分裂癥中發(fā)揮作用。還應注意的是，Perry 等人進行的孟德爾隨機化分析并未顯示任何證據(jù)表明 2 型糖尿病、糖化血紅蛋白 A1c、葡萄糖耐量、空腹血糖或空腹胰島素與精神分裂癥之間存在顯著的因果關(guān)系。此外，沒有證據(jù)表明精神分裂癥與 2 型糖尿病或胰島素或葡萄糖相關(guān)性狀存在因果關(guān)聯(lián)。

根據(jù)這三項由獨立研究小組進行的孟德爾隨機化研究的結(jié)果，胰島素相關(guān)性狀與精神分裂癥患病風險增加之間可能存在因果關(guān)聯(lián)。這些性狀具體包括空腹胰島素異常升高的遺傳易感性和胰島素抵抗。然而，上述孟德爾隨機化研究結(jié)果表明，2型糖尿病與精神分裂癥之間不太可能存在因果關(guān)聯(lián)，2型糖尿病也不太可能在精神分裂癥的發(fā)病機制中發(fā)揮因果作用。

機制研究的證據(jù)支持胰島素相關(guān)特征和胰島素抵抗與罹患精神分裂癥風險增加之間的因果關(guān)系

在基因解碼為疾病的診斷與治療中提供的證據(jù)使大家認識到，胰島素是公認的主要激素，它調(diào)節(jié)血糖，并在調(diào)節(jié)各器官的能量代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。除了肝臟和骨骼肌等主要靶器官外，胰島素還影響大腦。有多種證據(jù)支持腦胰島素在精神分裂癥中發(fā)揮的假設(shè)作用。首先，已證明胰島素主要通過其機制靶點mTOR來控制大腦突觸的發(fā)育和可塑性。這種調(diào)節(jié)能力與精神分裂癥發(fā)病機制相關(guān)的重要過程相一致。其次，介導胰島素受體信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡(luò)中信號傳導的Akt信號通路也與精神分裂癥相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)、炎性細胞因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子共享。因此，Akt信號通路可能參與了精神分裂癥的病理生理過程。因此，大腦胰島素抵抗可能通過胰島素信號通路和胰島素反應性葡萄糖轉(zhuǎn)運體下調(diào) GLUT-4 而導致葡萄糖缺乏。此外，通過共用的分子通路，大腦胰島素抵抗可能擾亂精神分裂癥相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的平衡 。Kapogiannis 等人證明，未用過藥物且首次發(fā)作精神病的精神分裂癥患者存在胰島素信號異常。他們的癥狀嚴重程度與胰島素轉(zhuǎn)導信號網(wǎng)絡(luò)的活性呈負相關(guān)。因此，從未用過藥物的首發(fā)精神分裂癥患者中獲得的數(shù)據(jù)為精神分裂癥患者的大腦胰島素抵抗提供了寶貴的證據(jù)。第三，據(jù)報道，胰島素作用受損和胰島素代謝失調(diào)會影響與精神分裂癥神經(jīng)生物學相關(guān)的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)通路。例如，de Bartolomeis 等人最近進行了一項薈萃分析，評估了胰島素作用或代謝受損（即全身或腦部胰島素抵抗、胰島素水平異常）對與精神分裂癥相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的關(guān)鍵分子通路（如谷氨酸能、多巴胺能、γ-氨基丁酸 (GABA) 能和血清素能通路）的影響后一項研究表明，胰島素干預會導致突觸可塑性過程顯著受損。具體而言，胰島素抵抗的動物表現(xiàn)出多巴胺轉(zhuǎn)運體活性顯著受損。此外，研究發(fā)現(xiàn)，胰島素作用會調(diào)節(jié)谷氨酸和GABA的釋放，以及參與GABA和血清素合成的酶?？偠灾?，這些發(fā)現(xiàn)表明，胰島素信號傳導異常會影響與精神分裂癥發(fā)展相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。

空腹胰島素被認為是早期預測糖尿病前期的準確指標。空腹胰島素受損通常發(fā)生在糖化血紅蛋白、空腹血糖或糖耐量之前。因此，空腹胰島素測試被稱為糖尿病前期前兆測試。空腹胰島素水平異常升高可能表示胰島素敏感性受損，這可能導致胰島素耐受，也稱為胰島素抵抗。上述兩項孟德爾隨機化研究一致認為，胰島素相關(guān)性狀與精神分裂癥之間存在因果關(guān)系；具體而言，空腹胰島素升高和胰島素抵抗。這兩個性狀可能部分解釋了胰島素敏感性受損和精神分裂癥同時發(fā)生的情況。此外，包括佳學基因自己的研究在內(nèi)的先前研究表明，在開始使用某些抗精神病藥物治療后，糖尿病前期和糖尿病可能迅速發(fā)展，尤其是當治療包括第二代抗精神病藥物，如氯氮平和奧氮平時。此外，這種快速起病在很大比例的精神分裂癥患者中均有體現(xiàn)。例如，在接受氯氮平治療 16 周后，早期難治性精神分裂癥患者中出現(xiàn)糖尿病前期（73.91%）和 2 型糖尿?。?.61%）的幾率較高。多變量分析還表明，2 型糖尿病家族史是早期難治性精神分裂癥患者發(fā)生氯氮平誘發(fā)糖尿病前期的獨立危險因素。此外，在一部分首次出現(xiàn)精神病發(fā)作但未接受后續(xù)抗精神病藥物治療的年輕精神分裂癥患者中觀察到胰島素抵抗。然而，某些抗精神病藥物加速從胰島素抵抗到糖尿病前期，以及從糖尿病前期到完全糖尿病的轉(zhuǎn)變的機制仍是佳學基因解碼等機構(gòu)的重要研究課題。通常，以空腹血糖異常高為特征的糖尿病前期發(fā)生在因胰腺β細胞破壞而導致胰島素抵抗的個體中。

佳學基因?qū)穹至寻Y和2型糖尿?。═2D）可能的預防和治療策略的理解不斷加深。精神分裂癥和2型糖尿病共病的潛在機制正由佳學基因等機構(gòu)的協(xié)同努力而變得更清楚。這兩種疾病的共病是否反映了共同的遺傳風險因素、生活方式風險因素和/或抗精神病藥物相關(guān)的副作用，會進一步得到明確。

來自人類觀察性研究和其他臨床研究的證據(jù)支持潛在的共同遺傳基礎(chǔ)

越來越多的證據(jù)表明，精神分裂癥和 2 型糖尿病共病具有共同的遺傳基礎(chǔ)。最近，Ding 等人通過開展大規(guī)模跨性狀 GWAS 研究了 2 型糖尿病與包括精神分裂癥在內(nèi)的精神疾病之間潛在的共同遺傳重疊 。蛋白質(zhì)相互作用 (PPI) 分析確定了轉(zhuǎn)錄因子 7 樣 2 (TCF7L2 )以及脂肪質(zhì)量和肥胖相關(guān) (FTO) 蛋白，也稱為 α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶。編碼這兩種蛋白質(zhì)的基因（TCF7L2和FTO）在基于差異表達基因 (DEG) 的 PPI 網(wǎng)絡(luò)中起關(guān)鍵作用，并且是眾所周知的 2 型糖尿病易感基因。

TCF7L2變異與 2 型糖尿病風險之間的關(guān)聯(lián)于 2006 年首次報道。此后，在不同人群中進行的多項研究得到了與 Grant 等人最初發(fā)現(xiàn)一致的結(jié)果。薈萃分析和人類基因組流行病學 (Human Genome Epidemiology, HuGE) 的綜述已證實TCF7L2基因與 2 型糖尿病易感性有關(guān)。除一般人群外，精神分裂癥患者的TCF7L2變異與 2 型糖尿病發(fā)展風險增加相關(guān)。關(guān)于TCF7L2基因變異與 2型糖尿病風險之間關(guān)系的積極研究促使人們進一步研究精神分裂癥是否也具有 2 型糖尿病的TCF7L2遺傳風險變異，以解釋這兩種疾病的共病原因。

表2總結(jié)了與精神分裂癥和 2 型糖尿病相關(guān)的TCF7L2主要遺傳變異。通過對一個獨特的、同質(zhì)的阿拉伯-以色列家庭樣本進行的一系列遺傳學研究獲得了強有力的證據(jù)，這些家庭中有相對較多的個體患有精神分裂癥。Alkelai 等人從這個擴大的阿拉伯-以色列家庭樣本中對總共 189 名進行基因分型的個體進行了研究，總共檢測了 2089 個單核苷酸多態(tài)性。鑒定出TCF7L2基因的兩個精神分裂癥易感變異，包括TCF7L2基因內(nèi)含子 4 內(nèi)的 rs12573128和位于TCF7L2下游 318 kb和HABP2上游 65 kb 處的基因間 rs1033772 。此外，這兩個變異體與精神分裂癥有顯著關(guān)聯(lián)（分別為p = 7.016 × 10 26和p = 6.596 × 10 26 ）。在另一項研究中，劉等人在 499 例精神分裂癥患者和 500 名漢族健康對照者中研究了TCF7L2基因多態(tài)性與精神分裂癥易感性的關(guān)系。他們的遺傳模型和卡方分析顯示，內(nèi)含子 4 內(nèi)的TCF7L2基因變異 rs12573128 與他們隊列中精神分裂癥風險的增加顯著相關(guān)[優(yōu)勢比 (OR): 1.33; 95% 置信區(qū)間 (95% CI): 1.08–1.63; p = 0.006,  ]。此外，在調(diào)整年齡和性別后，關(guān)聯(lián)仍然顯著（p =0.030）。這一發(fā)現(xiàn)與 Alkelai 等人的研究一致。此外，在一項對 410 名丹麥精神分裂癥患者和匹配的健康對照個體的研究中，檢查了 11 個已知的 2 型糖尿病相關(guān)基因變異與精神分裂癥風險的關(guān)聯(lián)。發(fā)現(xiàn)TCF7L2基因變異 rs7903146 [T] 與精神分裂癥風險增加顯著相關(guān)，這一事實在包括 4089 名精神分裂癥患者和 17,597 名對照者的更大樣本中得到證實。鑒于上述TCF7L2基因變異已被充分證實為 2 型糖尿病 (T2D) 變異，上述研究提供的證據(jù)表明，精神分裂癥患者對 2 型糖尿病的易感性可能與遺傳風險變異有關(guān)。尤其是TCF7L2基因變異基因可能導致精神分裂癥和 2 型糖尿病的共病。

表 2.與精神分裂癥和 2 型糖尿病相關(guān)的TCF7L2基因主要遺傳變異概述

除了在胰腺β細胞功能中的作用外，人們對TCF7L2在大腦健康和疾病狀態(tài)中的作用知之甚少。最近，Qi等人證明TCF7L2通過其DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域而不是轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域作為分子開關(guān)在控制中腦哺乳動物發(fā)聲方面發(fā)揮作用。此外，de Bartolomeis等人最近進行了一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析，其中包括180項細胞培養(yǎng)、動物和人體研究。他們研究了胰島素作用受損，例如全身和腦部胰島素抵抗或高胰島素血癥（通常是胰島素抵抗的結(jié)果），對已知與精神分裂癥神經(jīng)生物學相關(guān)的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)通路的影響。一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是，模型系統(tǒng)中胰島素作用受損（即胰島素抵抗、高胰島素血癥）與突觸可塑性降低相關(guān)。后一個生物學過程被認為對大腦發(fā)育以及學習和記憶功能至關(guān)重要。此外，在人類中，已證實精神分裂癥患者存在突觸可塑性缺陷，并推測這至少在一定程度上導致了認知障礙。與此一致，很大一部分精神分裂癥患者在發(fā)病期間甚至之前經(jīng)歷的核心癥狀之一就是突觸可塑性降低 。然而，精神分裂癥相關(guān)認知障礙的病因復雜且多因素，涉及遺傳、生化和神經(jīng)解剖學因素 。這些因素可能同時存在，并增加開發(fā)有效治療方法的挑戰(zhàn) 。鑒于目前尚無藥物獲批用于治療精神分裂癥相關(guān)的認知障礙，且胰島素作用減弱（尤其是腦胰島素抵抗）與突觸可塑性缺陷相關(guān)，因此，逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗和改善高胰島素血癥的非藥物干預或輔助藥物治療可能對精神分裂癥患者具有臨床益處。其次，一項臨床前研究的薈萃分析數(shù)據(jù)表明，胰島素作用減弱（例如胰島素抵抗和高胰島素血癥）與谷氨酸受體信號傳導功能障礙相關(guān) 。在后一種途徑中，谷氨酸作為一種關(guān)鍵的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，與谷氨酸受體相互作用，激活下游信號通路，參與精神分裂癥的神經(jīng)生物學 。: 來自細胞培養(yǎng)系統(tǒng)、動物模型和人類精神分裂癥研究的大量證據(jù)支持以下假設(shè)：谷氨酸能神經(jīng)傳遞改變，特別是通過N -甲基- d -天冬氨酸受體 (NMDAR)，是導致精神分裂癥的關(guān)鍵致病因素 , 60 ]。與此一致，人類尸檢研究、基因研究和神經(jīng)影像學研究都證實了 NMDAR 的異常] 。值得注意的是，薈萃分析結(jié)果表明，與胰島素作用降低（即胰島素抵抗、高胰島素血癥）相關(guān)的谷氨酸能通路失調(diào)可能代表難治性精神分裂癥特有的分子模式，而多巴胺能功能的改變可能導致對抗精神病治療有反應的精神分裂癥患者表現(xiàn)出精神病癥狀 ]。因此，確定使用藥物或非藥物方法（即植物性飲食、運動  – 63 ]）逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗是否會對精神分裂癥患者，特別是難治性精神分裂癥患者產(chǎn)生臨床益處，至關(guān)重要。第三，以下證據(jù)表明，在胰島素作用降低（如高胰島素血癥和腦胰島素抵抗）的動物模型中，多巴胺能通路失調(diào)。在胰島素作用降低（包括高胰島素血癥和腦胰島素抵抗）的動物模型中，多巴胺濃度顯著降低  ]。此外，在腦胰島素抵抗的動物模型中，多巴胺轉(zhuǎn)運的功能參數(shù)顯著受損  ]。尤其值得注意的是，觀察到大腦邊緣和紋狀體區(qū)域的多巴胺濃度低得多，這表明大腦胰島素抵抗通過增強中腦邊緣多巴胺通路在精神分裂癥精神病癥狀中起著潛在的病理作用 ]。此外，兩項研究發(fā)現(xiàn)，紋狀體區(qū)域多巴胺能亢進導致的中腦邊緣通路受損與精神分裂癥患者的認知障礙和精神病癥狀有關(guān)。與動物研究結(jié)果一致，最近一項涉及健康個體的研究描述了胰島素在調(diào)節(jié)大腦紋狀體多巴胺信號傳導中的核心作用。此外，最近的一項薈萃??分析發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗動物模型表現(xiàn)出多巴胺轉(zhuǎn)運體活性和 NMDAR 蛋白水平下降。這些研究結(jié)果表明，大腦多巴胺能通路可能受到大腦異常胰島素作用的負面影響，包括大腦胰島素抵抗或高胰島素血癥。

大量研究強調(diào)了胰島素抵抗/2 型糖尿病與精神分裂癥之間存在共同的激素和神經(jīng)遞質(zhì)通路 。例如，除了眾所周知的胰島素信號通路中斷外，在 2 型糖尿病和精神分裂癥中也發(fā)現(xiàn)了脂肪組織分泌的激素脂聯(lián)素和瘦素的異常 。人們早已注意到精神分裂癥患者的神經(jīng)遞質(zhì)（尤其是多巴胺）信號通路。神經(jīng)遞質(zhì)在胰島素抵抗和 2 型糖尿病中的作用也引起了人們的關(guān)注。例如，多巴胺信號通路中斷與胰島素抵抗有關(guān)，而谷氨酸和 GABA 系統(tǒng)異常與糖尿病患者的糖代謝受損有關(guān) 。這些發(fā)現(xiàn)表明，激素和神經(jīng)遞質(zhì)通路都導致胰島素抵抗/2 型糖尿病和精神分裂癥的并發(fā)。

對精神分裂癥患者更好管理的意義及未來方向

佳學基因的研究結(jié)果包括胰島素相關(guān)性狀（即高空腹胰島素和胰島素抵抗）在精神分裂癥中的因果作用、共同的遺傳風險因素，以及外周或大腦胰島素抵抗與認知障礙以及使用抗精神病藥物后精神分裂癥患者患糖尿病前期和 2 型糖尿病風險增加之間的聯(lián)系，這些對于制定更好的精神分裂癥患者治療策略具有重要的臨床意義。

潛在的非藥物方法

已有充分證據(jù)表明，運動可以提高外周組織、大腦，尤其是下丘腦對胰島素的敏感性 。這些令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)表明，運動可以成為一種有效的非藥物方法，增強大腦對胰島素的敏感性，并預防精神分裂癥患者的認知障礙。然而，運動本身，或與運動相關(guān)的因素（例如內(nèi)臟脂肪減少或運動引起的體重減輕）是否有助于改善胰島素敏感性，仍有待確定。此外，還需要進一步研究來探究體育鍛煉是否可以逆轉(zhuǎn)大腦的胰島素抵抗。

胰島素敏感性受損被認為是 2 型糖尿病的前兆，但它發(fā)生在葡萄糖耐量受損和 2 型糖尿病發(fā)作之前很久。因此，預防措施可能會阻止 2 型糖尿病的發(fā)展。越來越多的證據(jù)表明，早期胰島素敏感性受損和糖尿病前期可以通過非藥物措施解決。后者可能包括減少碳水化合物攝入量和增加健康脂肪攝入量，并結(jié)合抗炎飲食（一種強調(diào)食用具有抗炎特性的食物，同時盡量減少或避免食用可能促進炎癥的食物的飲食方法）以減少全身炎癥。此外，加強體力活動和鍛煉，尤其是鍛煉骨骼肌的運動（即舉重、爆發(fā)力訓練或高強度間歇訓練），以及有效管理心理壓力，可以改善胰島素敏感性。鑒于抗精神病藥物在治療精神分裂癥中至關(guān)重要，且在開始抗精神病藥物治療后，患糖尿病前期和2型糖尿病的風險會迅速增加，非藥物治療措施可能具有臨床益處。這對于攜帶會增加胰島素抵抗、糖尿病前期或2型糖尿病風險的基因變異的患者，以及服用第二代抗精神病藥物（如氯氮平和奧氮平）的患者尤其重要，因為這些藥物具有最高的潛在代謝紊亂和風險。

潛在的藥物干預

除了非藥物的生活方式改變外，還可以考慮藥物干預。為最大限度地降低精神分裂癥患者發(fā)生抗精神病藥物誘發(fā)的糖尿病前期和 2 型糖尿病的風險，新興的治療策略包括將抗精神病藥物與可能減輕不良代謝影響的藥物聯(lián)合使用 。一個值得注意的例子是美國食品藥品監(jiān)督管理局于 2021 年 6 月批準的精神分裂癥聯(lián)合治療。這種聯(lián)合治療包括第二代抗精神病藥奧氮平與 μ-阿片類拮抗劑沙米多芬以及部分 κ- 和 δ-阿片類激動劑 。在一項針對成年精神分裂癥患者的 24 周 3 期雙盲試驗中，這種治療組合有效減少了藥物引起的體重增加和代謝功能障礙，這與 2 型糖尿病的發(fā)展有關(guān) 。此外，該臨床試驗的事后分析顯示，對于無代謝綜合征的患者，奧氮平-沙米多芬合用與單用奧氮平相比，可使代謝綜合征的發(fā)病率降低約 50%。這些結(jié)果，加上使用胰高血糖素樣肽-1受體激動劑利拉魯肽作為增強療法的研究數(shù)據(jù)，凸顯了這些藥理學方法在降低多巴胺受體阻斷型抗精神病藥物相關(guān)風險方面的潛力。

為了解決與使用阻斷 D2 受體的抗精神病藥物相關(guān)的體重增加、糖尿病前期和 2 型糖尿病風險增加的問題，研究人員一直在探索調(diào)節(jié)非突觸后多巴胺受體并針對與精神分裂癥有關(guān)的其他受體系統(tǒng)的替代療法。例如，ulotaront (SEP-363856) 可作為微量胺相關(guān)受體 1 (TAAR1) 和血清素 5-HT1A 受體的激動劑 。Ulotaront 已被證明可有效治療精神分裂癥患者，而且重要的是，它與體重和代謝不良反應的風險較低相關(guān)  。然而，盡管有這些有希望的發(fā)現(xiàn)，仍需要進一步研究來證實 ulotaront 對精神分裂癥患者的長期療效和安全性。

此外，二甲雙胍是一種廣泛用于治療糖尿病的藥物，可能有助于預防或逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗和糖尿病前期。二甲雙胍還可以延緩肥胖個體由糖尿病前期進展為糖尿病 。對于精神分裂癥患者，二甲雙胍已被用作輔助治療，并改善了合并癥的血糖失調(diào) 。此外，一項針對臨床穩(wěn)定的精神分裂癥患者的開放標簽、評估者盲法研究提供了有希望的證據(jù)，表明二甲雙胍也能改善精神分裂癥患者的認知障礙 。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了二甲雙胍作為治療精神分裂癥患者代謝紊亂和認知障礙的治療選擇的潛力。然而，盡管人們努力開發(fā)治療精神分裂癥認知障礙的藥物，但尚未有任何藥物獲得批準。此外，治療精神分裂癥相關(guān)的認知障礙仍然是一個挑戰(zhàn)?？紤]到最近研究發(fā)現(xiàn)腦胰島素在調(diào)節(jié)紋狀體多巴胺信號傳導中發(fā)揮作用，腦胰島素抵抗與多巴胺轉(zhuǎn)運體活性和 NMDAR 蛋白表達降低有關(guān)，以及腦多巴胺能通路對異常腦胰島素的敏感性，針對腦胰島素信號通路可能代表開發(fā)新型治療藥物的有效策略，用于對抗精神分裂癥患者的精神病癥狀和認知障礙。

佳學基因檢測是如何擴大自身的檢測優(yōu)勢的？

在臨床實踐中，早期發(fā)現(xiàn)精神分裂癥認知障礙的易患遺傳風險因素，以及識別出罹患精神病相關(guān)糖尿病前期/糖尿病的高風險精神分裂癥患者，仍然是一項挑戰(zhàn)。此外，目前尚無藥物獲批用于治療精神分裂癥相關(guān)的認知障礙。恩格列凈是一種相對較新的口服藥物，屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白 2 (SGLT2) 抑制劑類藥物 。它最初是為治療 2 型糖尿病而開發(fā)的。恩格列凈通過阻斷腎臟對葡萄糖的重吸收發(fā)揮作用，從而增加尿糖排泄 。這種作用機制有助于改善血糖控制、增強葡萄糖代謝、降低葡萄糖毒性和胰島素抵抗。在最近的一項 II 期臨床試驗中，恩帕格列凈能夠恢復下丘腦的胰島素敏感性，從而維持糖尿病/糖尿病前期的早期狀態(tài) 。因此，如果大腦胰島素敏感性降低或大腦胰島素抵抗與精神分裂癥患者的認知障礙/抗精神病藥物相關(guān)性糖尿病之間存在因果關(guān)系，那么研究藥物療法（恩帕格列凈）是否能夠預防攜帶相關(guān)遺傳因素的個體出現(xiàn)認知障礙或發(fā)展為精神分裂癥就顯得尤為重要。未來的研究還需要評估恩帕格列凈是否可以作為攜帶遺傳風險因素的精神分裂癥患者抗精神病藥物的輔助治療，以降低患上抗精神病藥物相關(guān)性糖尿病前期/糖尿病的風險。

值得注意的是，Tcf7l2基因在小鼠和大鼠大腦內(nèi)側(cè)韁核區(qū)域均有高水平表達 。功能研究進一步表明，TCF7L2 通過韁核-胰腺軸在尼古丁介導的糖尿病促進作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用 。仍需更多研究來闡明 TCF7L2 是否在精神分裂癥患者對糖尿病前期和糖尿病易感性的相關(guān)機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

什么樣的精神病患者會罹患糖尿病的學科共識

迄今為止進行的孟德爾隨機化研究表明，胰島素相關(guān)性狀（即對異常高的空腹胰島素和胰島素抵抗的遺傳傾向）與罹患精神分裂癥的風險之間可能存在因果關(guān)系。相反，精神分裂癥對胰島素相關(guān)性狀的反向因果關(guān)系似乎不太可能。人類觀察性研究以及使用細胞培養(yǎng)和動物模型進行的機制研究提供了證據(jù)，支持胰島素相關(guān)性狀和胰島素抵抗與罹患精神分裂癥風險增加之間的因果關(guān)系。此外，佳學基因解碼確定的共同遺傳風險因素可能使個體易患全身和大腦胰島素抵抗，從而增加罹患認知障礙和其他精神分裂癥癥狀的風險。這些遺傳因素也可能增加精神分裂癥患者在接受抗精神病藥物治療后罹患糖尿病前期/糖尿病的風險。因此，佳學基因檢測中描述的發(fā)現(xiàn)具有臨床意義，特別是對于制定更好的治療和管理精神分裂癥患者的策略，以期為患者及其家人帶來利益。