人體表型與疾病表征基因檢測(cè)導(dǎo)讀

注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與許多其他精神疾病和特征共病。在《多動(dòng)癥需要做的基因檢測(cè)及其臨床表現(xiàn)》中，佳學(xué)基因檢測(cè)基于假設(shè)生成方法，總結(jié)并解讀了關(guān)于這些共病遺傳結(jié)構(gòu)的現(xiàn)有基因解碼數(shù)據(jù)。定量遺傳學(xué)基因解碼表明，遺傳因素在注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與多種不同疾病和特征共病中起著重要作用?；谌蚪M關(guān)聯(lián)基因解碼的分子遺傳相關(guān)性以及基于多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的基因解碼結(jié)果證實(shí)了這一普遍模式，但其效應(yīng)估計(jì)值小于雙胞胎基因解碼的估計(jì)值。利用全基因組方法識(shí)別共病背后的特定遺傳變異和生物學(xué)途徑是佳學(xué)基因的特色。利用遺傳數(shù)據(jù)進(jìn)行因果推斷的分析支持注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與共病之間存在因果關(guān)系，盡管在某些情況下發(fā)現(xiàn)的雙向效應(yīng)表明存在復(fù)雜的關(guān)系。ADHD 與許多精神疾病和特征的共現(xiàn)可以從基因上解釋。

《多動(dòng)癥需要做的基因檢測(cè)及其臨床表現(xiàn)》關(guān)鍵詞：

注意力缺陷多動(dòng)障礙、共病性、多效性、跨疾病遺傳學(xué)、全基因組關(guān)聯(lián)基因解碼、遺傳相關(guān)性、多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

1. 簡(jiǎn)介

注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是持續(xù)的注意力不集中、多動(dòng)和沖動(dòng)行為。根據(jù) DSM-5 和 ICD-11 標(biāo)準(zhǔn)，ADHD 在 12 歲之前的兒童期發(fā)病，并可持續(xù)到成年期（精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)，2013 年；世界衛(wèi)生組織，2018 年）。在普通人群中，兒童和青少年的患病率估計(jì)為 5-6% ，成人約為 2.8%。ADHD 癥狀的臨床表現(xiàn)從兒童期到成年期會(huì)發(fā)生變化，兒童期明顯的多動(dòng)會(huì)被成年期的內(nèi)心躁動(dòng)和健談所取代?；加凶⒁饬θ毕荻鄤?dòng)障礙（ADHD）的成年人會(huì)持續(xù)出現(xiàn)注意力問(wèn)題和組織混亂。盡管注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 患者的生活軌跡差異很大，但總體而言，這種疾病會(huì)增加功能性和社會(huì)心理障礙的風(fēng)險(xiǎn)，從而可能造成嚴(yán)重的個(gè)人和社會(huì)損失。ADHD 會(huì)影響日常生活的方方面面，包括學(xué)業(yè)成績(jī)、工作表現(xiàn)和人際關(guān)系。

近年來(lái)，多動(dòng)癥（ADHD）越來(lái)越多地被概念化為注意力問(wèn)題和多動(dòng)/沖動(dòng)維度的極端情況，且在普通人群中持續(xù)分布。雖然 DSM-5 或 ICD-11 中定義的注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 存在與否的診斷閾值是臨床決策的必要條件，但對(duì)于注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的病因、伴隨癥狀和后果的已知信息，與其說(shuō)是診斷閾值上下的定性差異，不如說(shuō)更符合這種癥狀嚴(yán)重程度的維度視角。

2. 合并癥

ADHD 經(jīng)常與其他疾病共病，包括精神疾病和非精神疾病。多達(dá) 70-80% 的注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 患者在整個(gè)生命周期中都會(huì)合并精神疾病。ADHD 與一生中發(fā)生對(duì)立違抗性障礙（ODD；~45%）、品行障礙（CD；~20%）、人格障礙（成人高達(dá) ~60%）、重度抑郁障礙 (MDD)/心境惡劣障礙（~40%）、雙相情感障礙（BD；~15%）、焦慮癥（~35%）、物質(zhì)使用障礙（SUD；~25%）和飲食失調(diào)（~10%）之間存在密切關(guān)聯(lián)。此外，ADHD 與其他神經(jīng)發(fā)育障礙高度共病，例如自閉癥譜系（高達(dá) ~65%）、閱讀障礙（高達(dá) ~50%）和抽動(dòng)障礙（~20%）。這里列出的障礙范圍并不詳盡，重要的是要注意，不同基因解碼對(duì)共病的估計(jì)差異很大，取決于所基因解碼的人群（例如，一般人群或注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 患者；兒童或成人）和使用的工具（例如，半標(biāo)準(zhǔn)化臨床或完全標(biāo)準(zhǔn)化的訓(xùn)練有素的基因解碼人員訪談）。

除了上述障礙外，ADHD 癥狀嚴(yán)重程度還可能伴隨多種不屬于注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 核心診斷標(biāo)準(zhǔn)的連續(xù)分布特征。例如，情緒失調(diào)問(wèn)題，例如情緒波動(dòng)、暴躁易怒等，經(jīng)常同時(shí)出現(xiàn)。此外，ADHD 患者通常在一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域表現(xiàn)不佳，包括注意力調(diào)節(jié)和執(zhí)行功能、獎(jiǎng)勵(lì)和時(shí)間信息處理。

共病精神疾病的存在以及同時(shí)發(fā)生的情緒和認(rèn)知問(wèn)題的高分對(duì)注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的結(jié)果有很大影響。此外，共病是導(dǎo)致該疾病從兒童期持續(xù)到成年的主要因素之一 。共病疾病的存在也會(huì)使注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的檢測(cè)、診斷和正確治療變得復(fù)雜。此外，ADHD 患者的共病情況與癥狀嚴(yán)重程度和損害更強(qiáng)以及死亡率增加密切相關(guān)。

鑒于臨床意義，了解注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與精神疾病及相關(guān)特征廣泛共病的原因至關(guān)重要。成年期常見(jiàn)疾?。葱木痴系K、焦慮癥和物質(zhì)使用障礙）廣泛共病的一個(gè)可能解釋是注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 及相關(guān)情緒和認(rèn)知特征的持續(xù)負(fù)擔(dān)，以及它們與日常生活中的社會(huì)心理和功能壓力源的聯(lián)系?；蛘?，精神共病也可能是 ADHD、共病狀況以及相關(guān)情緒、認(rèn)知和行為特征之間共同遺傳傾向的直接表現(xiàn)，而不是通過(guò)這些暴露而發(fā)病。例如，ADHD 與其他兒童早發(fā)性神經(jīng)發(fā)育障礙（如自閉癥譜系障礙 (ASD) 或閱讀障礙）的遺傳和表型共現(xiàn)表明存在共同的遺傳背景，盡管共同的遺傳責(zé)任也可能適用于成人發(fā)病的疾病 。考慮到注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 患者在日常生活中接觸到的社會(huì)心理和功能壓力源部分也是由遺傳因素驅(qū)動(dòng)的，包括教育程度低、敢于冒險(xiǎn)等等，在許多情況下兩種途徑的結(jié)合可能是最有可能的。

佳學(xué)基因檢測(cè)將回顧當(dāng)前關(guān)于利用假設(shè)生成方法檢驗(yàn)遺傳機(jī)制在ADHD與其他精神疾病及相關(guān)特征共現(xiàn)中的作用的基因解碼數(shù)據(jù)。本文結(jié)合定量遺傳雙胞胎基因解碼以及全基因組規(guī)模的分子遺傳學(xué)方法，探索常見(jiàn)和罕見(jiàn)遺傳變異的作用。顯而易見(jiàn)，一些共現(xiàn)疾病和特征比其他疾病和特征受到了更多的基因解碼關(guān)注。無(wú)論如何，該領(lǐng)域一致認(rèn)為遺傳學(xué)在解釋ADHD與共病精神疾病和共現(xiàn)特征的關(guān)聯(lián)方面發(fā)揮著重要作用。

3.數(shù)量遺傳學(xué)

雙胞胎基因解碼表明，ADHD 的易感性很大程度上源于遺傳。最近估計(jì) 37 項(xiàng)注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 雙胞胎基因解碼的平均遺傳率為 74% 。如果基于交叉線人評(píng)分和臨床診斷的 ADHD，雙胞胎基因解碼表明兒童、青少年和成人的遺傳率相似，但僅基于注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的自我報(bào)告評(píng)分時(shí)，遺傳率會(huì)下降至約 40%。雙胞胎基因解碼還表明，男性和女性的遺傳率以及注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的注意力不集中和多動(dòng)沖動(dòng)成分的遺傳率大致相似。重要的是，對(duì)于注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的分類臨床定義和普通人群中注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 癥狀的連續(xù)測(cè)量，遺傳率也相似。

多項(xiàng)雙胞胎基因解碼已探討了遺傳因素對(duì)多動(dòng)癥和精神共病的影響。最近一項(xiàng)多變量雙胞胎基因解碼的薈萃分析表明，多動(dòng)癥癥狀與其他神經(jīng)發(fā)育障礙癥狀存在大量的遺傳重疊，也與其他外化和內(nèi)化障礙癥狀的更廣泛概念存在重疊（遺傳相關(guān)性 0.49–0.56）。大多數(shù)關(guān)于多動(dòng)癥與神經(jīng)發(fā)育障礙重疊的定量遺傳學(xué)基因解碼都集中在自閉癥譜系障礙上；在這些基因解碼中，臨床和人口樣本都進(jìn)行了檢查。英國(guó)一項(xiàng)對(duì) 6000 多對(duì)雙胞胎的基因解碼報(bào)告稱，在普通人群中，自閉癥樣特征和多動(dòng)癥特征之間的遺傳相關(guān)性大于 0.50。一項(xiàng)對(duì) 16,858 對(duì)瑞典雙胞胎進(jìn)行的基因解碼，由父母評(píng)定自閉癥和注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 癥狀，發(fā)現(xiàn)了更強(qiáng)的遺傳重疊，其中遺傳相關(guān)性為 0.80。最近的一項(xiàng)大規(guī)模家庭基因解碼 (N = 1,899,654) 也報(bào)告了臨床診斷的自閉癥和注意力缺陷多動(dòng)障礙之間存在共同遺傳風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)，該基因解碼發(fā)現(xiàn)同卵 (MZ) 雙胞胎的注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和自閉癥共病家族風(fēng)險(xiǎn)非常高（比值比 (OR) = 17）。這些疾病共病的風(fēng)險(xiǎn)隨著親緣關(guān)系的降低而降低（異卵 (DZ) 雙胞胎 OR = 4.33；同胞 OR = 4.59），正如遺傳介導(dǎo)的關(guān)系所預(yù)期的那樣。 Faraone 及其同事基因解碼了瑞典醫(yī)療登記數(shù)據(jù)中注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和智力障礙 (ID) 的遺傳關(guān)聯(lián)，模型擬合分析顯示，ADHD 和 ID 傾向之間 91% 的相關(guān)性歸因于遺傳因素。另外一些定量遺傳學(xué)基因解碼側(cè)重于外化癥狀，基因解碼表明注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與 ODD 癥狀、CD、反社會(huì)行為和物質(zhì)使用問(wèn)題存在遺傳重疊。很少有定量遺傳學(xué)基因解碼探討遺傳因素如何導(dǎo)致注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與內(nèi)化障礙和癥狀同時(shí)發(fā)生，但一項(xiàng)雙胞胎基因解碼表明，共同的遺傳因素解釋了注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和抑郁癥之間的重疊。

除了基因解碼 ADHD（癥狀）與個(gè)體疾病或癥狀領(lǐng)域之間的遺傳重疊之外，人們對(duì)潛在的一般精神病理學(xué)因素的定量遺傳學(xué)基因解碼興趣日益濃厚，該因素可以捕捉包括注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 在內(nèi)的多種精神疾病的表型和遺傳共變。這些基因解碼表明，解釋方差在 10% 到 57% 之間。在這些工作的基礎(chǔ)上，最近的一項(xiàng)定量遺傳學(xué)基因解碼表明，在考慮了一般精神病理學(xué)因素后，ADHD 在遺傳上與神經(jīng)發(fā)育結(jié)構(gòu)的聯(lián)系比與外化和內(nèi)化結(jié)構(gòu)的聯(lián)系更緊密。

除了上述與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 同時(shí)發(fā)生的行為特征和精神障礙之外，數(shù)量遺傳學(xué)基因解碼還探索了遺傳因素如何影響注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與共病學(xué)習(xí)困難相關(guān)的認(rèn)知表型之間的關(guān)聯(lián)。例如，發(fā)現(xiàn) ADHD（通過(guò)注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 癥狀或注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 診斷評(píng)估）與低智商 (IQ) 之間的關(guān)聯(lián)很大程度上是由于遺傳因素，而Faraone 等人（2017 年）發(fā)現(xiàn)，被診斷為智力殘疾 (ID) 的個(gè)體罹患注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的風(fēng)險(xiǎn)較高，并且與非智力殘疾個(gè)體的親屬相比，智力殘疾個(gè)體的親屬罹患注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的風(fēng)險(xiǎn)較高。一些雙胞胎基因解碼也證實(shí)，ADHD 的遺傳因素與數(shù)學(xué)和閱讀能力的遺傳因素相關(guān)。

綜上所述，定量遺傳學(xué)基因解碼表明，遺傳因素在ADHD與其他精神疾病及相關(guān)特征的共現(xiàn)中發(fā)揮著重要作用。雖然此類分析可以估計(jì)遺傳因素的參與程度，但它們無(wú)法提供關(guān)于這種共現(xiàn)的潛在模型的信息，例如，一種疾病/特征是否會(huì)影響另一種疾病/特征的患病風(fēng)險(xiǎn)（垂直多效性），或者兩種疾病/特征背后的分子遺傳因素是否存在多效性（水平多效性）。下一節(jié)將回顧的全基因組分子基因解碼已為精神疾病的多基因特性提供了證據(jù)，并能提供有關(guān)這種遺傳重疊性質(zhì)的更詳細(xì)信息。諸如孟德?tīng)栯S機(jī)化等衍生方法以及對(duì)全基因組關(guān)聯(lián)基因解碼 (GWAS) 結(jié)果的功能性解讀也開(kāi)始為潛在的共病模型和機(jī)制提供一些啟示。

4.分子遺傳學(xué)

已經(jīng)對(duì)多動(dòng)癥（ADHD）的常見(jiàn)和罕見(jiàn)遺傳變異進(jìn)行了分子遺傳學(xué)基因解碼。最初的分析主要集中在根據(jù)該領(lǐng)域現(xiàn)有知識(shí)選擇的特定候選基因上。然而，本綜述強(qiáng)調(diào)不帶假設(shè)的分析，而是在更大規(guī)模上基因解碼基因組，例如全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）或全外顯子組測(cè)序基因解碼等。這些基因解碼不僅有助于佳學(xué)基因檢測(cè)了解注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的遺傳結(jié)構(gòu)，還有助于佳學(xué)基因檢測(cè)了解其與其他精神疾病和表型的重疊，并且能夠識(shí)別導(dǎo)致重疊的個(gè)體遺傳變異和分子通路。

4.1. 常見(jiàn)變體

過(guò)去15年來(lái)，人們一直通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)基因解碼（GWAS）來(lái)基因解碼與ADHD相關(guān)的常見(jiàn)遺傳變異。通過(guò)精神病基因組學(xué)聯(lián)盟（PGC）與丹麥iPSYCH計(jì)劃的合作，在20,183名ADHD患者和35,191名對(duì)照者的樣本中，首次鑒定出12個(gè)全基因組顯著位點(diǎn)。這些常見(jiàn)變異（基于SNP的遺傳性）解釋的遺傳性比例約為22%。最近，基于來(lái)自 iPSYCH、deCODE genetics 和 PGC 的擴(kuò)展數(shù)據(jù)，進(jìn)行了一項(xiàng)新的注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) GWAS 薈萃分析，分析的注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 病例數(shù)量約為先前 GWAS 薈萃分析的兩倍（38,691 名注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 患者和 186,843 名對(duì)照），并且將全基因組顯著位點(diǎn)的數(shù)量增加到 27 個(gè)估計(jì)的基于 SNP 的遺傳率為 14%，低于Demontis 等人先前報(bào)告的結(jié)果。然而，當(dāng)針對(duì)分離的隊(duì)列估計(jì)基于 SNP 的遺傳率時(shí)，iPSYCH 的結(jié)果（23%）與先前的結(jié)果一致，但 PGC（12%）和 deCODE（8.1%）的基于 SNP 的遺傳率較低。

這些基因解碼為 (a) 估計(jì)遺傳重疊、(b) 評(píng)估因果關(guān)系和 (c) 識(shí)別注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與其他精神疾病和特征之間的常見(jiàn)遺傳變異鋪平了道路。

4.1.1. 遺傳相關(guān)性和多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

一種廣泛使用的評(píng)估ADHD與其他表型遺傳重疊的方法是估算遺傳相關(guān)性（rg），這可以估算兩種表型在基因組中遺傳效應(yīng)的平均相關(guān)性。另一種方法是進(jìn)行多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）分析。在這種方法中，將來(lái)自高功效全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）的效應(yīng)大小用作計(jì)算目標(biāo)樣本中PRS的權(quán)重，隨后可以檢驗(yàn)PRS是否與感興趣的結(jié)果相關(guān)。因此，結(jié)果可以估算多基因風(fēng)險(xiǎn)負(fù)擔(dān)（例如ADHD）與其他疾病/表型風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。

通過(guò)評(píng)估全基因組的常見(jiàn)變異，ADHD 與許多疾病和特征表現(xiàn)出遺傳相關(guān)性（圖 1），包括與多種精神疾病顯著相關(guān)。相關(guān)性最高的是創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙 (PTSD; rg = 0.78 )、大麻使用障礙 (rg = 0.53)、可卡因使用障礙 (rg = 0.50)、MDD (rg = 0.45) 和 ASD (rg = 0.36)，而強(qiáng)迫癥 (OCD) 似乎是唯一一種與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 始終呈負(fù)相關(guān)的精神疾病 (rg = −0.17)。關(guān)于與 ASD 的相關(guān)性，值得注意的是，在相對(duì)同質(zhì)的丹麥全國(guó)隊(duì)列中進(jìn)行的分析顯示，相關(guān)性高達(dá) rg = 0.50，當(dāng)排除同時(shí)被診斷患有注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和 ASD 的個(gè)體時(shí)，這一相關(guān)性仍然很高（rg = 0.40）。

目前，人們也開(kāi)展了關(guān)于多動(dòng)癥 (ADHD) 與行為特征之間遺傳相關(guān)性的基因解碼。普通人群中的注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 癥狀與確診注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 之間的遺傳相關(guān)性非常高 (rg = 0.97)，這表明注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 可以被視為一系列癥狀中的最末端。此外，23andMe 已基于人群數(shù)據(jù)基因解碼了與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 核心癥狀相關(guān)的行為表型，結(jié)果顯示注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與延遲折扣（一種衡量獎(jiǎng)勵(lì)處理能力的方法，傾向于折扣延遲獎(jiǎng)勵(lì)的價(jià)值而非當(dāng)前獎(jiǎng)勵(lì)的價(jià)值；rg = 0.37）和沖動(dòng)性（例如缺乏預(yù)謀；rg = 0.43）呈顯著的正遺傳相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)還表明，一般人群中注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 相關(guān)行為背后的生物學(xué)機(jī)制與被診斷為注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的個(gè)體的行為背后的機(jī)制存在重疊。

此外，最近有報(bào)道稱，兒童多動(dòng)癥 (ADHD) 與攻擊行為之間存在很強(qiáng)的遺傳相關(guān)性 (rg = 0.74)，并且有報(bào)道稱，患有注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和共病破壞性行為障礙 (DBD) 的患者多動(dòng)癥多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分 (PRS) (PRS-ADHD) 增加。此外，PRS-ADHD 還增加了發(fā)育性閱讀障礙的風(fēng)險(xiǎn))。

關(guān)于注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和 SUD 以及相關(guān)物質(zhì)使用行為之間共享遺傳學(xué)的信息非常廣泛，這與這些共病在注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 中的高患病率相一致)。共享的遺傳背景可能涉及影響外化行為的變異，從而增加 SUD 風(fēng)險(xiǎn)，這與 Sanchez-Roige 等人的基因解碼一致，該基因解碼報(bào)告稱注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與藥物實(shí)驗(yàn)呈正遺傳相關(guān)性 ( rg = 0.28 )。這項(xiàng)基因解碼表明，沖動(dòng)型人格特質(zhì)與物質(zhì)使用和注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 在遺傳上相關(guān)，這表明沖動(dòng)可能是導(dǎo)致這些精神疾病的內(nèi)表型。根據(jù)這一觀點(diǎn)，最近一項(xiàng)評(píng)估沖動(dòng)在注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 共病中的作用的基因解碼發(fā)現(xiàn)了一種具有高遺傳負(fù)荷的冒險(xiǎn)多動(dòng)亞型。此外，與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 呈負(fù)相關(guān)的認(rèn)知表型相關(guān)的遺傳變異可能與 SUD 的易感性有關(guān)（見(jiàn)下文）。

也有報(bào)道稱，ADHD 與酒精依賴（rg = 0.44）或酒精濫用（rg = 0.35）之間存在正向遺傳相關(guān)性。然而，ADHD 與飲酒的遺傳重疊似乎表現(xiàn)出始終不同的模式。兩項(xiàng)基因解碼，一項(xiàng)基于英國(guó)生物樣本庫(kù)和 23andMe 隊(duì)列（N = 141,932），另一項(xiàng)基于百萬(wàn)退伍軍人計(jì)劃的參與者（N = 274,424），調(diào)查了衡量酒精消費(fèi)（AUDIT-C 分?jǐn)?shù)）和酒精濫用（AUDIT-P 和酒精使用障礙 (AUD)）的遺傳結(jié)構(gòu)。這些基因解碼發(fā)現(xiàn)，ADHD 與嚴(yán)重飲酒表型呈正遺傳相關(guān)性（rg = 0.23（AUDIT-P），rg = 0.37（AUD），但與酒精消費(fèi)的連續(xù)測(cè)量呈負(fù)遺傳相關(guān)性（rg = −0.10；rg = −0.17（AUDIT-C））。由于注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與認(rèn)知能力指標(biāo)呈負(fù)遺傳相關(guān)性（見(jiàn)下文），而飲酒與認(rèn)知能力呈正遺傳相關(guān)性，因此可以假設(shè)注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和飲酒的共同遺傳成分涉及認(rèn)知相關(guān)變異（即增加注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 風(fēng)險(xiǎn)但降低認(rèn)知能力（從而減少酒精消費(fèi)）的變異）。

除了與酒精相關(guān)的表型外，ADHD 還顯示出與吸煙相關(guān)表型（例如吸煙開(kāi)始（rg = 0.41）、每日吸煙量（rg = 0.20））呈正遺傳相關(guān)性，與吸煙開(kāi)始年齡呈負(fù)相關(guān)性（rg = −0.31），其中較低的分?jǐn)?shù)反映了較早的開(kāi)始年齡。據(jù)報(bào)道，與非法藥物使用（例如大麻使用（rg = 0.16）或如上所述的大麻和可卡因使用障礙）也存在顯著的遺傳相關(guān)性。PRS 分析支持這些遺傳相關(guān)性分析的結(jié)果。例如，在丹麥 iPSYCH 隊(duì)列中，PRS-ADHD 與大麻使用障礙的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（2387 例，48,985 例對(duì)照），在可卡因使用障礙的綜合數(shù)據(jù)中與可卡因使用障礙顯著相關(guān)（2085 例，4293 例對(duì)照），并且在英國(guó)生物庫(kù)樣本的 PRS-pheWAS 中與當(dāng)前吸煙顯著相關(guān)（N = 334,976）。然而，值得注意的是，基因解碼發(fā)現(xiàn) PRS-ADHD 只能解釋所分析表型中一小部分的差異。此外，在 iPSYCH 隊(duì)列中（N = 13,116 名患有注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的個(gè)體），PRS-ADHD 與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 個(gè)體的 SUD 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，并且在本基因解碼中，PRS-ADHD 僅解釋了表型中的少量差異，因?yàn)?0.2% 的共病 SUD 總體風(fēng)險(xiǎn)可歸因于注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 多基因風(fēng)險(xiǎn)。
基因解碼對(duì)注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 進(jìn)行了 GWAS 薈萃分析，結(jié)果表明與認(rèn)知特征相關(guān)的表型與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 存在一致的、顯著的負(fù)遺傳相關(guān)性（例如智力（rg = −0.41）、大學(xué)完成情況（rg = −0.54）、語(yǔ)言-數(shù)字推理能力（rg = −0.36）和受教育年限（rg = −0.53））。使用 GWAS Atlas 工具，并結(jié)合更新的、較近期的教育程度 GWAS 結(jié)果（N = 76,6345，不包括 23andMe；rg = −0.52），證實(shí)了注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與受教育年限之間存在顯著的負(fù)相關(guān)性。有趣的是，最近的一項(xiàng)基因解碼剖析了注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和 ASD 之間共享和不同的遺傳結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn) ASD-ADHD 之間共享責(zé)任的遺傳相關(guān)性對(duì)于其他精神表型而言很強(qiáng)，而 ASD-ADHD 區(qū)分遺傳責(zé)任與認(rèn)知特征的相關(guān)性最強(qiáng)。

一些基因解碼還使用了Demontis 等人 (2019b)對(duì)注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 進(jìn)行的 GWAS 薈萃分析來(lái)估計(jì) PRS 并探討常見(jiàn)注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 風(fēng)險(xiǎn)變異負(fù)擔(dān)對(duì)認(rèn)知指標(biāo)的影響。這些基因解碼發(fā)現(xiàn) PRS-ADHD 與執(zhí)行功能相關(guān)，因?yàn)?PRS-ADHD 與中國(guó)兒童和青少年的抑制控制顯著相關(guān) (N = 963)。雖然本基因解碼未發(fā)現(xiàn)與工作記憶的關(guān)聯(lián)，但另一項(xiàng)基因解碼確實(shí)報(bào)告了 PRS-ADHD 與工作記憶的關(guān)聯(lián) (N = 514)；此外，第三項(xiàng)基因解碼發(fā)現(xiàn)，西班牙隊(duì)列兒童的 PRS-ADHD 與言語(yǔ)工作記憶之間存在聯(lián)系 (N = 1555 )。在 ALSPAC 隊(duì)列中，PRS-ADHD 還與語(yǔ)言相關(guān)能力有關(guān) (N = 5919 )，并且與英國(guó)生物銀行樣本的 PRS-pheWAS (N = 334,976 ) 中的教育程度（大學(xué)學(xué)位）密切相關(guān)。在最新的 GWAS注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 薈萃分析中，在費(fèi)城神經(jīng)發(fā)育隊(duì)列 (N = 4973) 中評(píng)估了 ADHD-PRS 與認(rèn)知測(cè)量的關(guān)聯(lián)。 ADHD-PRS 與注意力和工作記憶等神經(jīng)認(rèn)知領(lǐng)域呈負(fù)相關(guān)。

人們還基因解碼了大腦相關(guān)表型與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的遺傳重疊性。Klein 等人使用不同腦容量的 ENIGMA GWAS 報(bào)告了注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與顱內(nèi)容積的遺傳相關(guān)性（rg = −0.22），其中與較小顱內(nèi)容積相關(guān)的遺傳變異與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。已知與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 相關(guān)的皮層下腦容量均與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 沒(méi)有顯著的遺傳相關(guān)性。隨后對(duì)大腦皮層表面積和厚度表型進(jìn)行的 ENIGMA 基因解碼也報(bào)告了與皮層總表面積呈負(fù)遺傳相關(guān)性（rg = −0.16），但與其他皮層表型無(wú)關(guān)。然而，通過(guò) PRS 分析，PRS-ADHD 與兒童尾狀核體積較?。∟ = 1139）以及患有和不患有注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的兒童和青少年的總腦體積較?。∟ = 511）有關(guān)。

總體而言，流行病學(xué)基因解碼中關(guān)于注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與精神疾病和特征的表型共現(xiàn)的證據(jù)（很大程度上）得到了基于遺傳相關(guān)性估計(jì)和 PRS 分析發(fā)現(xiàn)的遺傳關(guān)聯(lián)的支持。

4.1.2. 建立因果關(guān)系

了解注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和同時(shí)發(fā)生的精神疾病和特征之間是否存在因果關(guān)系并推斷這種因果關(guān)系的方向，可能在制定改善注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 患者生活的策略中發(fā)揮重要作用。在觀察性基因解碼中，由于混雜因素可能影響結(jié)果或可能存在反向因果關(guān)系，因此很難推斷因果關(guān)系。已經(jīng)開(kāi)發(fā)出不同的策略來(lái)克服這些推斷問(wèn)題（方框 1）。迄今為止，許多基因解碼評(píng)估了注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和合并癥之間的因果關(guān)系，主要集中于 SUD 和吸煙相關(guān)特征。到目前為止，結(jié)果尚無(wú)定論。

框 1. 用于推斷因果關(guān)系的方法摘要。

具有多種測(cè)量方法的縱向設(shè)計(jì)避免了反向因果關(guān)系，但是在足夠大的樣本量中收集許多不同變量的數(shù)據(jù)成本非常高，并且未測(cè)量的混雜因素仍然是這些基因解碼中的問(wèn)題。

雙胞胎基因解碼設(shè)計(jì)用于解釋可能影響潛在因果關(guān)系的因素，通過(guò)隱性控制雙胞胎中所有共同的因素，即使這些因素尚未測(cè)量。這類基因解碼的一個(gè)問(wèn)題在于存在非共同的混雜因素，尤其是在這些因素同樣未測(cè)量的情況下。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT) 通過(guò)將受試者隨機(jī)分配到不同組，并以此平衡各組間已測(cè)量和未測(cè)量因素的分布，從而避免了未測(cè)量混雜因素的影響。在 RCT 中，每個(gè)組會(huì)受到不同的處理，然后測(cè)量并比較每種處理的效果。這種設(shè)計(jì)避免了混雜因素和反向因果關(guān)系問(wèn)題，但在某些學(xué)科中應(yīng)用 RCT 時(shí)，存在明顯的倫理問(wèn)題。

孟德?tīng)栯S機(jī)化(MR) 基于 RCT 設(shè)計(jì)。該技術(shù)利用遺傳變異，其等位基因在減數(shù)分裂期間被隨機(jī)分配給群體中的個(gè)體，從而創(chuàng)建兩組（在雙等位基因變異的情況下），其混雜因素的分布據(jù)稱是平衡的，類似于 RCT。在 MR 中，遺傳變異被用作工具變量（遺傳工具），作為暴露的替代變量，并測(cè)試其對(duì)結(jié)果的影響。只有當(dāng)遺傳工具滿足以下假設(shè)時(shí)，與結(jié)果的顯著關(guān)聯(lián)才能為因果關(guān)系提供證據(jù)：i)與暴露具有穩(wěn)健關(guān)聯(lián)；ii)僅通過(guò)暴露與結(jié)果關(guān)聯(lián)； iii)影響暴露和結(jié)果的混雜因素相互獨(dú)立。目前，MR 尤其引人注目，因?yàn)樗梢院苋菀椎厥褂么笠?guī)模遺傳基因解碼中不同個(gè)體組分析性狀的匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，而這些數(shù)據(jù)現(xiàn)已可用于廣泛的性狀。MR 分析面臨的挑戰(zhàn)主要與其所做的假設(shè)和對(duì)基因解碼結(jié)果的解釋有關(guān)。磁共振假設(shè)難以檢驗(yàn)，因此，許多使用不同假設(shè)變體的磁共振方法應(yīng)運(yùn)而生，例如雙向磁共振或使用匯總效應(yīng)估計(jì)的因果分析（CAUSE），旨在對(duì)不同類型的水平多效性更具魯棒性。一般建議是組合使用這些方法，并觀察結(jié)果的一致性。

潛在因果變量(LCV) 模型也采用了與雙向磁共振 (MR) 類似的方法，利用遺傳數(shù)據(jù)推斷因果關(guān)系，并避免由于水平基因多效性而產(chǎn)生的偏差。該方法采用兩個(gè)遺傳相關(guān)的性狀，并利用以下事實(shí)：如果性狀 1 對(duì)性狀 2 具有部分遺傳因果關(guān)系，則影響性狀 1 的大多數(shù) SNP 將對(duì)性狀 2 產(chǎn)生成比例的影響，反之則不然。

雙胞胎的縱向分析報(bào)告了關(guān)于注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與吸煙、大麻和飲酒之間因果關(guān)系的相互矛盾的結(jié)果。Treur 等人報(bào)告了吸煙的影響，導(dǎo)致晚年注意力問(wèn)題得分更高，而 Elkings 等人并未發(fā)現(xiàn)吸煙、飲酒或大麻濫用對(duì)以后注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的影響。此外，Elkings 等人也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與飲酒或大麻使用之間的因果關(guān)系，但隨后對(duì)同一樣本的基因解碼報(bào)告，成年早期注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 患者的物質(zhì)問(wèn)題增多，女性比男性更嚴(yán)重。

孟德?tīng)栯S機(jī)化 (MR) 基因解碼一直報(bào)告稱，ADHD 遺傳傾向與曾經(jīng)吸煙之間存在正向因果關(guān)系，以及相反方向的顯著影響。進(jìn)行進(jìn)一步后續(xù)分析的 Treur 及其同事在他們的 MR 分析中表明，水平基因多效性很有可能影響曾經(jīng)吸煙對(duì)注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的影響這與最近的一項(xiàng) MR 基因解碼一致，該基因解碼發(fā)現(xiàn)僅當(dāng)使用注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 作為暴露因素時(shí)，當(dāng)前吸煙才會(huì)產(chǎn)生顯著結(jié)果。在同一基因解碼中進(jìn)行的潛在因果變量 (LCV) 分析提供的證據(jù)表明，吸煙的遺傳易感性是注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的因果關(guān)系，但反之則不然。關(guān)于每日吸煙量、戒煙、吸煙年齡和終生吸煙情況，使用 MR 的顯著結(jié)果顯示了預(yù)期的影響方向，即注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 會(huì)增加這些吸煙相關(guān)特征的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于非重度吸煙者，ADHD 的遺傳易感性和過(guò)去吸煙情況也報(bào)告了雙向的負(fù)面影響，表明當(dāng)被問(wèn)及那些不是重度吸煙者的人時(shí)，他們過(guò)去吸煙的頻率較低。然而，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 遺傳傾向與尼古丁依賴之間存在因果關(guān)系的證據(jù)，作者認(rèn)為這可能是因?yàn)樽C據(jù)力有限。

此外，使用 MR 報(bào)告稱，ADHD 遺傳傾向與終生大麻使用之間存在正向因果關(guān)系，反之亦然，但使用 LCV 未發(fā)現(xiàn)任何方向的因果關(guān)系。關(guān)于飲酒，使用 MR 發(fā)現(xiàn)的暗示性證據(jù)表明注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 遺傳傾向與酒精依賴之間存在正向因果關(guān)系，而沒(méi)有相反方向的證據(jù)，然而 LCV 提供了酒精依賴與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 之間存在因果關(guān)系的證據(jù)，而不是相反方向的證據(jù)。還對(duì)注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和可卡因依賴以及非法藥物成癮進(jìn)行了 MR 分析，但沒(méi)有顯著結(jié)果，這可能是因?yàn)檫@些基因解碼的樣本量仍然有限。

最近的一項(xiàng)基因解碼報(bào)告了 MR 分析以及雙向 MR 和 LCV 分析，并得出結(jié)論，整體垂直多效性（至少是單一因果方向）可能無(wú)法解釋注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和物質(zhì)使用之間眾所周知的高共現(xiàn)率，而水平多效性或更復(fù)雜的表型因果關(guān)系可能是造成這種情況的原因。他們還指出，ADHD、吸煙相關(guān)行為、終生使用大麻和飲酒之間可能存在一定程度的周期性反饋回路，這種因果關(guān)系可以逃避 LCV 和雙向 MR，但仍可在一定程度上被其他 MR 方法檢測(cè)到。鑒于作者在基因解碼中使用了更有限的基因變異子集（在注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 病例中報(bào)告的關(guān)聯(lián)的一半），佳學(xué)基因檢測(cè)不能放棄他們?cè)?MR 分析中有限的功效來(lái)檢測(cè)上述基因解碼在相同數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)的關(guān)于每日吸煙量、戒煙和終生大麻使用的顯著發(fā)現(xiàn)。

一些基因解碼還評(píng)估了注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與 MDD 或智力之間的因果關(guān)系。一項(xiàng)同時(shí)采用縱向設(shè)計(jì)和 MR 分析的基因解碼表明，ADHD 會(huì)增加晚年患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)，這與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 遺傳傾向?qū)﹄S后的 MDD 的因果關(guān)系一致。然而，作者的 MR 發(fā)現(xiàn)對(duì)于定義更廣的抑郁癥有所不同，相反方向的因果關(guān)系表明，廣義抑郁癥的遺傳傾向可能對(duì)注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 產(chǎn)生因果關(guān)系。最近的一項(xiàng) MR 基因解碼包括額外的敏感性分析，例如使用匯總效應(yīng)估計(jì)值的因果分析 (CAUSE)，復(fù)制了 MDD 的這些發(fā)現(xiàn)。此外，已有證據(jù)表明，使用 MR 和雙胞胎的縱向設(shè)計(jì)可以發(fā)現(xiàn)注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和智力之間存在雙向負(fù)相關(guān)關(guān)系。

總體而言，現(xiàn)有基因解碼數(shù)據(jù)的結(jié)果尚無(wú)定論，且部分結(jié)果難以解釋。ADHD 與其他共病障礙之間的關(guān)系可能無(wú)法僅通過(guò)單向的簡(jiǎn)單因果關(guān)系來(lái)解釋，而可能指向更復(fù)雜的關(guān)系。評(píng)估因果關(guān)系的不同方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，需要不同的假設(shè)來(lái)支持；例如，未測(cè)量的混雜因素可能是縱向基因解碼中的問(wèn)題，而水平多效性可能是 MR 基因解碼中的問(wèn)題。在解釋結(jié)果時(shí)，還必須考慮基因解碼特征，例如樣本量；例如，MR 的陰性結(jié)果可能是由于識(shí)別遺傳變異的 GWAS 樣本量有限。近期有助于設(shè)計(jì)和解釋 MR 基因解碼的指南、評(píng)估因果關(guān)系的新方法以及跨不同方法和樣本對(duì)證據(jù)進(jìn)行三角測(cè)量的其他基因解碼將有助于更好地理解注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與不良健康結(jié)果之間的時(shí)間關(guān)系。

4.1.3. 跨疾病分析

上述通過(guò)遺傳相關(guān)性和PRS分析基因解碼遺傳結(jié)構(gòu)的基因解碼，利用常見(jiàn)的遺傳變異，清楚地表明ADHD與其他精神疾病和特征的共現(xiàn)至少部分基于遺傳變異?；蚪獯a人員現(xiàn)已開(kāi)始通過(guò)跨疾病分析來(lái)識(shí)別潛在的個(gè)體遺傳變異。這些分析的摘要（詳見(jiàn)下文）如表1所示。

表 1.包括注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 在內(nèi)的跨疾病/特質(zhì)基因解碼摘要。ADHD：注意力缺陷多動(dòng)障礙；ASD：自閉癥譜系障礙；BD：雙相情感障礙；MDD：重度抑郁癥；SCZ：精神分裂癥；ANO：神經(jīng)性厭食癥；OCD：強(qiáng)迫癥；TS：圖雷特綜合征；DEP：抑郁癥；ALCH：酒精濫用；ANX：焦慮癥；PTSD：創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；EA：教育程度；IQ：智商。

該領(lǐng)域由精神病基因組學(xué)聯(lián)盟跨疾病工作組于 2013 年發(fā)表的一項(xiàng)早期基因解碼啟動(dòng)，該基因解碼在 33,332 例病例和 27,888 例對(duì)照中調(diào)查了五種精神疾?。ò?ADHD、ASD、精神分裂癥 (SCZ)、MDD 和 BD）之間的重疊情況（精神病基因組學(xué)聯(lián)盟跨疾病組，2013 年）。在這項(xiàng)基因解碼中，確定了四個(gè)全基因組顯著位點(diǎn)（靠近基因ITIH3、AS3MT、CACNB2和CAC-NA1C），其中前三個(gè)在模型選擇分析中也似乎與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 相關(guān)。通路分析表明鈣通道信號(hào)基因在這五種疾病中都發(fā)揮了作用。 PGC 跨疾病工作組的第二項(xiàng)基因解碼將跨疾病薈萃分析擴(kuò)展到八種精神疾?。ˋDHD、ASD、SCZ、BD、MDD、Tourette 綜合征 (TS)、神經(jīng)性厭食癥 (ANO) 和 OCD）以及 232,964 例病例和 494,162 例對(duì)照。共鑒定出 146 個(gè)獨(dú)立的主要單核苷酸多態(tài)性 (SNP)；其中，109 個(gè)（75%）顯示出涉及八種疾病中的至少兩種的多效性效應(yīng)。使用貝葉斯統(tǒng)計(jì)框架估計(jì)與每種疾病關(guān)聯(lián)的后驗(yàn)概率，發(fā)現(xiàn) 109 個(gè)多效性基因座中有 17 個(gè)與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 以及至少一種其他疾病相關(guān)。有趣的是，作者發(fā)現(xiàn) 11 個(gè)多效性基因座對(duì)不同疾病的風(fēng)險(xiǎn)表現(xiàn)出相反的影響。其中三個(gè)顯示與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 相關(guān)，一個(gè)在 SCZ 中呈現(xiàn)相反的效果，另外兩個(gè)在 ANO 中呈現(xiàn)相反的效果。最具多效性的 SNP 涉及RBFOX1，它編碼一種主要在神經(jīng)元中表達(dá)的剪接調(diào)節(jié)劑，參與神經(jīng)元遷移和突觸形成和DCC，它編碼一種在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中在軸突引導(dǎo)中起重要作用的蛋白質(zhì)。更普遍的是，在多種腦組織中都觀察到多效基因表達(dá)的富集，特別是在神經(jīng)元中。這些多效風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)富含參與神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育調(diào)節(jié)和神經(jīng)元分化的基因。通過(guò) 109 個(gè)多效風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)涉及的基因的時(shí)空基因表達(dá)模式在胎兒中期左右表現(xiàn)出表達(dá)峰值；出生后，基因表達(dá)逐漸增加，直至成年。

最近還報(bào)告了 2013 年發(fā)表的 PGC 基因解碼中對(duì)五種疾病（ADHD、ASD、SCZ、MDD 和 BD）進(jìn)行的薈萃分析的更新，包括樣本量大幅增加?；?GWAS 多性狀分析 (MTAG) 方法，發(fā)現(xiàn)八個(gè)基因與五種疾病中的至少四種相關(guān)，分別是SORCS3、GABBR1、GLT8D1、HIST1H1B 、 HIST1H2BN 、 HIST1H4L 、 KCNB1和DCC。這些結(jié)果與上述更大規(guī)模的 PGC 八種疾病分析中報(bào)告的結(jié)果高度重疊。

在另一項(xiàng)包含 41,983 例病例和 51,311 例對(duì)照的基因解碼中，還對(duì)八種疾病的一個(gè)亞組，即在兒童期出現(xiàn)典型癥狀的疾?。ˋDHD、ASD、OCD 和 TS）的遺傳共享進(jìn)行了基因解碼。通過(guò)基因組結(jié)構(gòu)方程模型，基因解碼人員確定了 ADHD、ASD 和 TS 的共同因素。隨后，通過(guò)對(duì)這三種疾病進(jìn)行基于 SNP 和基因的薈萃分析，他們分別確定了 7 個(gè)獨(dú)立的多效性位點(diǎn)和 18 個(gè)基因（包括ST3GAL3、MANBA、SORCS3、DUSP6、WNT3 和 XRN2等）。大多數(shù)結(jié)果在早期的八種疾病薈萃分析中并未觀察到，這表明它們?cè)诰窦膊〉脑绨l(fā)中發(fā)揮了作用?；赟NP和基因多效性分析的200個(gè)主要發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行富集分析，突出了與神經(jīng)元發(fā)育、軸突形成以及突觸結(jié)構(gòu)和組織相關(guān)的通路，這些通路是最重要的通路之一。對(duì)多效性位點(diǎn)基因表達(dá)的組織特異性分析，顯著且主要地提示了額葉皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)、下丘腦、小腦、杏仁核和海馬體。胎兒大腦似乎尤其與此相關(guān)。

最后，PGC 跨疾病工作組的最新基因解碼將跨疾病分析擴(kuò)展至 11 種精神疾病。除了前一項(xiàng)基因解碼中的 8 種疾病外，還添加了以下疾?。簞?chuàng)傷后應(yīng)激障礙、焦慮和酗酒問(wèn)題。這項(xiàng)基因解碼主要關(guān)注跨疾病遺傳結(jié)構(gòu)在基因組因素的病因、診斷和治療效用方面的有效性，確定風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制是在疾病特定水平還是在更聚合的因素水平（例如在注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 水平、潛在神經(jīng)發(fā)育因素水平或潛在一般因素水平）上起作用。該基因解碼的主要結(jié)論之一是，由 ADHD、ASD、PTSD 以及程度較小的 MDD 組成的神經(jīng)發(fā)育障礙因素在捕捉與外部生物行為特征的遺傳關(guān)系以及功能基因組和分子水平的分析方面無(wú)效。相反，在疾病特異性層面，佳學(xué)基因檢測(cè)觀察到與外部生物行為特征和個(gè)體SNPs相關(guān)的遺傳關(guān)聯(lián)存在強(qiáng)烈的異質(zhì)性，尤其是在自閉癥譜系障礙（ASD）與包括注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）在內(nèi)的其他神經(jīng)發(fā)育因素相關(guān)的疾病之間。因此，先前描述的跨疾病行為遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)（報(bào)告ASD與ADHD之間最強(qiáng)的相似性）并不適用于這些分子遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)，至少在常見(jiàn)變異方面是如此。近期行為和分子遺傳學(xué)基因解碼結(jié)果的不一致模式凸顯了進(jìn)一步開(kāi)展大規(guī)?？缂膊』蚪獯a的必要性。

除了跨多種疾病進(jìn)行薈萃分析外，還對(duì)幾種注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 共病疾病組合進(jìn)行了成對(duì)薈萃分析。最近的一項(xiàng)基因解碼通過(guò)對(duì)大型數(shù)據(jù)集進(jìn)行跨疾病分析，調(diào)查了注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和 ASD 的共同遺傳風(fēng)險(xiǎn)，總計(jì) 34,462 例病例和 41,201 例對(duì)照。這項(xiàng)基因解碼確定了這些疾病共有的七個(gè)基因座，其中兩個(gè)之前并未被確定為注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和 ASD 之間共有的。這兩個(gè)新的關(guān)聯(lián)位于 1 號(hào)染色體上的高度多效性的多基因位點(diǎn)（包括PTPRF、KDM4A、ST3GAL3和MIR6079）和4 號(hào)染色體上的MANBA基因位點(diǎn)。這兩個(gè)新的關(guān)聯(lián)也在對(duì) ADHD、ASD 和 TS 的分析中得到確定。為了識(shí)別和確定假定的因果共享基因的優(yōu)先順序，作者進(jìn)行了一項(xiàng)全轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)基因解碼 (TWAS)，識(shí)別了MANBA、MOCS2和CCDC71基因?；诨虻姆治鐾怀隽肆硗鈨蓚€(gè)新的候選基因（SORCS3和DUSP6），它們與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和 ASD 的共同風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，也發(fā)現(xiàn)了這些基因。有趣的是，除了共享基因座之外，這項(xiàng)基因解碼還首次提供了區(qū)分這兩種疾病的幾種基因變異的證據(jù)。2017 年發(fā)表的一項(xiàng)基因解碼報(bào)告了注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和 BD 之間的基因重疊，這得到了臨床和流行病學(xué)基因解碼的有力支持。由于注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的樣本量仍然有限，觀察到兩個(gè)全基因組顯著的多效性基因座，靠近基因CEP85L和TAF9BP2?；谠缙诎l(fā)病年齡限制 BD 樣本，在ADCY2基因附近發(fā)現(xiàn)了一個(gè)顯著的多效性位點(diǎn)。第二項(xiàng)基因解碼利用了注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和 BD 的更大樣本量，并確定了五個(gè)共同位點(diǎn)（靠近基因EMCN、NPAS3、RP11 – 6N13.1、RP1 – 84O15.2和CTC-447K7.1）。

除了識(shí)別與至少一種其他精神疾病具有多效性的基因之外，人們也越來(lái)越多地探索注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與多種行為和大腦特征之間的遺傳相關(guān)性的潛在變異。第一個(gè)例子是兩項(xiàng)基因解碼，它們確定了與 ADHD、教育程度 (EA) 和/或智力有關(guān)的變異。在第一項(xiàng)基因解碼中，他們基于 3000 多名患者的數(shù)據(jù)，在注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和 EA 的連接分析中觀察到三個(gè)共享基因座（KDMA4，它靠近已知的注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 風(fēng)險(xiǎn)基因座中的ST3GAL3和PTPRF 、 PINK1和MEF2C）。正如預(yù)期的那樣，基于注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和 EA 之間的負(fù)相關(guān)性，對(duì)于注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和 EA 觀察到每個(gè)基因座關(guān)聯(lián)信號(hào)最強(qiáng)的三個(gè)變異的相反效應(yīng)方向。同一作者采用相同設(shè)計(jì)進(jìn)行的最新基因解碼受益于現(xiàn)在可用于 ADHD（來(lái)自 2019 年 GWAS）和 EA（842,499 人）的樣本量大大增加，作者還納入了智力數(shù)據(jù)（269,867 人）。該基因解碼確定了注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與 EA 和/或智力之間共享的 30 個(gè)基因座（接近基因CALN1、FOXP1、FOXP2、MEF2C、PTPRF和SORCS3等）；在注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和 EA 中觀察到 24 個(gè)基因座，其中 7 個(gè)對(duì)兩種表型都是新的，在注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和智力中觀察到 15 個(gè)基因座，其中 4 個(gè)是新的。其中 9 個(gè)基因座與所有三種表型均有關(guān)聯(lián)。有趣的是，盡管注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與這兩種特征總體上呈負(fù)遺傳相關(guān)性，但在單個(gè)共享基因座中卻觀察到相反和一致的效應(yīng)方向。在一項(xiàng)分析中，作者使用 2019 年注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) GWAS 和 32,330 名報(bào)告使用大麻的個(gè)體的數(shù)據(jù)，檢查了注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和終生使用大麻之間的遺傳重疊，發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)多效性 SNP 以及多效性基因WDPCP和ZNF251。

就ADHD風(fēng)險(xiǎn)變異與腦成像特征的多效性而言，迄今為止的分析僅限于樣本量足夠大的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）的腦結(jié)構(gòu)特征。最近的一項(xiàng)基因解碼利用ENIGMA皮層下灰質(zhì)體積全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS），發(fā)現(xiàn)了ADHD與多種腦特征之間遺傳共通性的遺傳變異?；蚪獯a發(fā)現(xiàn)兩個(gè)基因位點(diǎn)與ADHD風(fēng)險(xiǎn)和顱內(nèi)容積均相關(guān)，一個(gè)位于15號(hào)染色體（SEMA6D），另一個(gè)位于16號(hào)染色體（基因間）。另外還確定了四個(gè)與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 相關(guān)的基因位點(diǎn)，以及杏仁核（3 號(hào)染色體，基因間）、尾狀核（5 號(hào)染色體，LINC00461）和殼核（15 號(hào)染色體，SEMA6D和 2 號(hào)染色體，基因間）的體積。雖然結(jié)果仍然有限，但此類基因解碼未來(lái)可能會(huì)告訴佳學(xué)基因檢測(cè)從基因到涉及大腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)的疾病的生物學(xué)途徑。最近發(fā)表了一種朝這個(gè)方向發(fā)展的有趣新方法：以在各種精神疾病中觀察到的大腦皮質(zhì)厚度改變情況為出發(fā)點(diǎn)，作者采用虛擬組織學(xué)方法來(lái)識(shí)別與個(gè)體疾病以及通過(guò)皮質(zhì)改變和遺傳學(xué)相關(guān)的疾病組有關(guān)的基因共表達(dá)模塊。對(duì)于 ADHD，星形膠質(zhì)細(xì)胞、CA1 錐體神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞特有的基因表達(dá)譜呈負(fù)相關(guān)。同一組細(xì)胞類型特有的基因表達(dá)譜也與六種精神疾病的大腦結(jié)構(gòu)的主要成分相關(guān)。

縱觀本節(jié)所描述的基因解碼，很明顯，基于創(chuàng)新統(tǒng)計(jì)和生物信息學(xué)方法整合大型國(guó)際數(shù)據(jù)源可以增強(qiáng)佳學(xué)基因檢測(cè)對(duì)注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 及其共病精神障礙和特征所涉及的生物過(guò)程的理解，并有助于闡明所涉及的大腦網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞類型。

4.2. 稀有變體

如上所述，基于雙胞胎基因解碼的注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 總遺傳率 (74%)與基于注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) GWAS 中分析的常見(jiàn)變異估計(jì)的 SNP 遺傳率 (14–22%) 之間存在差異，這表明罕見(jiàn)變異盡管在人群中個(gè)別出現(xiàn)頻率不高，但可能在該疾病中發(fā)揮額外作用，因?yàn)樗鼈兺ǔ＞哂懈蟮男?yīng)大小。盡管注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 具有高度遺傳性和多基因性，但與許多其他類似的遺傳性和多基因疾?。ò?SCZ、ASD 和 ID）相比，罕見(jiàn)突變受到的關(guān)注相對(duì)較少。盡管如此，人們已在注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 中基因解碼了稀有拷貝數(shù)變異 (CNV) 多年，越來(lái)越多的基因解碼使用外顯子組芯片方法或全外顯子組測(cè)序 (WES）?；蚪獯a結(jié)果支持與ADHD以及其他常與ADHD共病的精神和神經(jīng)發(fā)育障礙（例如ASD）相關(guān)的罕見(jiàn)變異的多效性。目前尚無(wú)基因解碼關(guān)注與ADHD相關(guān)的認(rèn)知特征（除智力殘疾（ID）中的低智商外）。

對(duì) CNV 的基因解碼首次為了解注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 與其他疾病之間罕見(jiàn)變異重疊程度提供了線索。一項(xiàng)對(duì)約 300 個(gè)有注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 兒童的親子三重奏的基因解碼發(fā)現(xiàn)了 14 個(gè)較大的（>200 Kb）新生 CNV，其突變率是對(duì)照組的四倍，與 ASD、SCZ 或 TS 中觀察到的突變率相似。其中四個(gè) CNV 此前已被證明與其他神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)（ASD、SCZ、TS 和發(fā)育遲緩/智力障礙）。另一項(xiàng)針對(duì) 6000 名患有注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的兒童和成人的基因解碼優(yōu)先考慮了罕見(jiàn)和常見(jiàn) CNV 中的 26 個(gè)基因，其中 5 個(gè)基因顯示與 8 種精神疾病（ADHD、ASD、SCZ、BD、MDD、ANO、TS 和 OCD）的綜合測(cè)量存在基因關(guān)聯(lián)）。最后，一項(xiàng)針對(duì) 30 個(gè)患有注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的親子三人組的基因解碼合并了通過(guò) WES 識(shí)別的 SNV 和 CNV 數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，平均而言，攜帶遺傳性 SNV/CNV 變異的兒童合并癥的數(shù)量是攜帶新發(fā)變異的兒童的兩倍，盡管由于樣本量較小，這些只是初步結(jié)果。

最近，WES 基因解碼開(kāi)始提供與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 共病有關(guān)的 SNV 的信息。首先，一些基因解碼將注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 患者的樣本與患有其他精神或神經(jīng)發(fā)育障礙的患者的樣本進(jìn)行了比較，以檢測(cè)多效性影響。例如，一項(xiàng)對(duì) 8000 名患有 ASD 和/或注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的兒童和 5000 名對(duì)照者的 WES 基因解碼表明，這兩種神經(jīng)發(fā)育障礙具有相似的進(jìn)化受限蛋白質(zhì)截短變異負(fù)擔(dān)，并且這些變異出現(xiàn)在相似且重疊的基因集中。這項(xiàng)基因解碼中最重要的跨疾病發(fā)現(xiàn)是MAP1A，這是一種在大腦中高度表達(dá)并參與神經(jīng)元微管組織此前，在 ASD 和 SCZ 中也報(bào)道過(guò)該基因存在過(guò)量的錯(cuò)義變體 (即導(dǎo)致蛋白質(zhì)氨基酸轉(zhuǎn)換的變體)。GRIN2B編碼谷氨酸受體超家族的一個(gè)成員，參與興奮性突觸傳遞，在患有注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的患者和其他神經(jīng)發(fā)育障礙（包括 ASD、SCZ、發(fā)育遲緩或語(yǔ)言障礙）的受試者中，通過(guò) Sanger 或下一代測(cè)序 (NGS) 基因解碼發(fā)現(xiàn)該基因發(fā)生了突變。最后，一項(xiàng)針對(duì) 100,000 名參與者（包括 ADHD、SCZ、BD 和 ID）的 13 個(gè)數(shù)量性狀和 10 種疾病的 WES 基因解碼揭示了蛋白質(zhì)截?cái)嘧凅w (PTV) 的跨疾病富集，這些變體發(fā)生在 PTV 不耐受基因 (PI-PTV ) 中。有趣的是，患有多種神經(jīng)發(fā)育或精神疾病的患者表現(xiàn)出更顯著的PI-PTV富集，而這種富集并非由任何單一疾病驅(qū)動(dòng)。這表明，PI-PTV整體上可能具有多效性，可能影響一些與多種神經(jīng)發(fā)育和精神疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的核心中間表型。盡管本基因解碼不能排除某些基因具有疾病特異性效應(yīng)。

SNV 與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 共病相關(guān)的第二個(gè)證據(jù)來(lái)源是系譜基因解碼，這些基因解碼發(fā)現(xiàn)，攜帶特定基因罕見(jiàn)突變的個(gè)體同時(shí)存在注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和其他精神疾病或特征。在許多情況下，這些系譜是根據(jù)其他非精神疾病確定的。通過(guò)這種方式可以識(shí)別出以下幾種基因：注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和自閉癥 (ASD)（YWHAZ）、注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD)、強(qiáng)迫癥 (OCD)、攻擊行為、智力殘疾 (ID)、語(yǔ)言障礙、面部特征畸形和癲癇 ( PACS1）、注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD)、智力殘疾和先天性白內(nèi)障 ( KCNA4） 、伴有綜合征性視網(wǎng)膜色素變性的注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和智力殘疾 ( SCAPER）、注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD)、學(xué)習(xí)困難、精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩和多種先天性異常 ( ASH1L）、注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD)、自閉癥和失眠 ( CRY1），以及注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD)、全面發(fā)育遲緩、小頭畸形、語(yǔ)言遲緩和畸形特征（STAG2）。

如上所述，目前有報(bào)道將幾種基因和通路中的罕見(jiàn)和常見(jiàn)遺傳變異與（相同或不同的）精神疾病聯(lián)系起來(lái)。因此，開(kāi)發(fā)能夠整合不同類型遺傳變異數(shù)據(jù)的方法可能會(huì)最大限度地提供有關(guān)基因共享在注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 及其合并癥中的作用的信息。第一項(xiàng)旨在進(jìn)行此類整合的基因解碼使用了一種簡(jiǎn)單的跨疾病設(shè)計(jì)來(lái)調(diào)查 ID 和注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 之間的基因共享：基于在診斷環(huán)境中評(píng)估的導(dǎo)致 ID 的罕見(jiàn)變異的基因列表，作者調(diào)查了這組基因中的常見(jiàn)變異是否與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 相關(guān)。他們確實(shí)在兩個(gè)獨(dú)立樣本中發(fā)現(xiàn)整個(gè)基因組存在顯著關(guān)聯(lián)。最密切相關(guān)的基因是ST3GAL3、TRAPPC9和MEF2C。在果蠅模型中，后兩個(gè)基因已被證實(shí)與ADHD樣行為有關(guān)，而ST3GAL3基因在該模型生物中尚無(wú)同源物。未來(lái)基于全基因組測(cè)序的基因解碼將使佳學(xué)基因檢測(cè)能夠使用更復(fù)雜的整合方法。

從上述關(guān)于罕見(jiàn)變異的基因解碼來(lái)看，目前尚無(wú)關(guān)于ADHD共病分子通路的清晰圖景。然而，根據(jù)佳學(xué)基因檢測(cè)目前所知，大多數(shù)通過(guò)罕見(jiàn)變異導(dǎo)致ADHD的基因似乎并非ADHD所特有，也會(huì)導(dǎo)致其他精神和神經(jīng)發(fā)育障礙。未來(lái)使用更大樣本量和結(jié)合常見(jiàn)變異和罕見(jiàn)變異的新方法進(jìn)行的基因解碼將有助于闡明這一圖景。

5.佳學(xué)基因的一一步工作計(jì)劃

本文回顧了遺傳因素在ADHD與其他精神疾病及相關(guān)特征共病中的作用證據(jù)。佳學(xué)基因檢測(cè)重點(diǎn)關(guān)注假設(shè)生成方法，涵蓋定量遺傳雙胞胎和家族基因解碼，以及針對(duì)常見(jiàn)和罕見(jiàn)基因變異的全基因組分子遺傳學(xué)基因解碼。本文未考慮針對(duì)特定候選基因或變異的假設(shè)驅(qū)動(dòng)型基因解碼。

定量遺傳學(xué)基因解碼表明，遺傳因素與多動(dòng)癥（ADHD）與不同精神疾病和特征的共現(xiàn)相關(guān)。全基因組分子基因解碼及其衍生方法提供了關(guān)于觀察到的遺傳重疊性質(zhì)的信息。具體而言，全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）能夠利用常見(jiàn)的遺傳變異來(lái)評(píng)估ADHD與這些共現(xiàn)疾病和特征的分子遺傳重疊。此類基因解碼表明，ADHD與多種精神疾病之間存在顯著的遺傳相關(guān)性，其中PTSD、SUD、MDD和ASD的相關(guān)性最高，此外還存在一些相關(guān)的特征，例如攻擊性或酒精相關(guān)的表型。

跨疾病 GWAS 還能識(shí)別注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 和共病障礙/特征中常見(jiàn)的遺傳變異。這些基因解碼與其他類型的大規(guī)模數(shù)據(jù)源相結(jié)合，也開(kāi)始通過(guò)強(qiáng)大的統(tǒng)計(jì)和生物信息學(xué)方法提供有關(guān)注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 及其共病所涉及的大腦區(qū)域和細(xì)胞類型的信息。一些已被確定為疾病之間共享的遺傳變異對(duì)一種疾病表現(xiàn)出增加風(fēng)險(xiǎn)的作用，而對(duì)另一種疾病則表現(xiàn)出保護(hù)作用。無(wú)論所涉及疾病之間的整體遺傳相關(guān)性是正向還是負(fù)向，都可以觀察到這種現(xiàn)象。同樣，在具有總體負(fù)遺傳相關(guān)性的疾病對(duì)中，可以觀察到變異與疾病的同向關(guān)聯(lián)。這表明佳學(xué)基因檢測(cè)計(jì)算的遺傳相關(guān)性僅提供了兩種表型之間遺傳關(guān)系的粗略估計(jì)。最近開(kāi)發(fā)的考慮局部差異的方法可能會(huì)在不久的將來(lái)顯著改變佳學(xué)基因檢測(cè)目前對(duì)注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 及其共病疾病和特征的遺傳相關(guān)性的估計(jì)。

雖然共同遺傳因素在ADHD共病中無(wú)疑發(fā)揮著重要作用，但不同的模型可能能夠解釋基因解碼數(shù)據(jù)中報(bào)道的遺傳相關(guān)性。為此，佳學(xué)基因檢測(cè)還回顧了用于確定因果關(guān)系的不同方法，包括縱向雙胞胎分析、磁共振基因解碼和LCV分析。雖然迄今為止，區(qū)分諸如水平多效性和垂直多效性等可能性已被證明頗具挑戰(zhàn)性，但此類方法相對(duì)較新，且方法開(kāi)發(fā)仍在進(jìn)行中。

雖然本綜述側(cè)重于當(dāng)前關(guān)于無(wú)假設(shè)方法的基因解碼數(shù)據(jù)，但一些基因已通過(guò)候選基因關(guān)聯(lián)基因解碼得到廣泛基因解碼，結(jié)果顯示它們與不同的精神疾?。ò?ADHD）呈正相關(guān)。然而，除少數(shù)情況外，這些結(jié)果尚未通過(guò) GWAS 重復(fù)，這引發(fā)了一些問(wèn)題：這些基因的改變實(shí)際上如何與精神疾病存在因果關(guān)系，也引發(fā)了一些問(wèn)題：全基因組顯著性對(duì)于指明因果變異的價(jià)值。與多巴胺能和血清素能神經(jīng)傳遞相關(guān)的基因就是這方面的例子，它們由于在調(diào)節(jié)情緒功能和認(rèn)知過(guò)程中發(fā)揮的重要作用，已通過(guò)候選基因基因解碼得到廣泛基因解碼。最近的一項(xiàng)基因解碼使用 GWAS 數(shù)據(jù)并應(yīng)用基于基因的分析和通路分析，支持這些系統(tǒng)在幾種精神疾?。ò?ADHD）中的多效性貢獻(xiàn)。

除了目前在注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 及其幾種合并癥中發(fā)現(xiàn)的常見(jiàn)遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異外，針對(duì)罕見(jiàn)變異的基因解碼也支持存在與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 以及經(jīng)常與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 合并癥的其他疾病相關(guān)的多效性罕見(jiàn)變異。然而，常見(jiàn)和罕見(jiàn)遺傳變異在注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 合并癥中的綜合作用目前尚不明確，因?yàn)閷?duì)其中一種或另一種遺傳變異的分析基本上是孤立進(jìn)行的。這是因?yàn)榧褜W(xué)基因檢測(cè)仍然缺乏具有兩種數(shù)據(jù)類型的足夠樣本量來(lái)進(jìn)行有意義的整合。神經(jīng)發(fā)育障礙中此類整合的第一個(gè)例子開(kāi)始出現(xiàn)在基因解碼數(shù)據(jù)中，例如解密發(fā)育障礙 (DDD) 隊(duì)列，但（負(fù)擔(dān)得起的）全基因組測(cè)序 (WGS) 的出現(xiàn)可能會(huì)在不久的將來(lái)允許更優(yōu)雅的方法。鑒于新數(shù)據(jù)表明，身高和體重指數(shù)的“缺失遺傳性”存在于低頻遺傳變異中，而這些變異目前評(píng)估的常見(jiàn)遺傳變異尚未得到很好的標(biāo)記，這一點(diǎn)尤為重要。這些發(fā)現(xiàn)是否適用于ADHD及其共病障礙，還有待未來(lái)基因解碼。

此外，基于全基因組關(guān)聯(lián)基因解碼 (GWAS) 數(shù)據(jù)進(jìn)行的關(guān)聯(lián)基因解碼 ( Fernàndez-Castillo 等人，2021)表明，與單基因疾病（在 OMIM 數(shù)據(jù)庫(kù)中識(shí)別）相關(guān)的基因，如果表現(xiàn)出注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 癥狀，則會(huì)導(dǎo)致多基因注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 及其共病。有趣的是，這項(xiàng)基因解碼中發(fā)現(xiàn)的許多孟德?tīng)栠z傳疾病，均由單個(gè)基因的罕見(jiàn)變異引起，除了注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 癥狀（即攻擊性行為、焦慮、強(qiáng)迫癥和自閉癥譜系障礙）外，還會(huì)出現(xiàn)與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 共病的疾病。

常見(jiàn)變異與罕見(jiàn)變異的整合最終也將帶來(lái)更有意義的生物學(xué)見(jiàn)解。目前，跨疾病分析中描述的風(fēng)險(xiǎn)變異通常尚未映射到分子細(xì)胞通路上，因此，從機(jī)制的角度來(lái)看，目前的數(shù)據(jù)尚不足以提供最大程度的信息?？缂膊∽儺愂欠駮?huì)增加罹患精神疾病的總體風(fēng)險(xiǎn)，還是僅對(duì)特定的疾病組合具有特異性，目前尚無(wú)法充分解答。

分子遺傳學(xué)基因解碼的結(jié)果還不能解釋行為遺傳學(xué)或流行病學(xué)基因解碼中發(fā)現(xiàn)的共病水平。一個(gè)部分解釋，尤其是對(duì)于罕見(jiàn)變異，是迄今為止使用的樣本量不足。此外，當(dāng)前的基因解碼尚未系統(tǒng)地評(píng)估共病在多大程度上可以由共同的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素或共同的基因與環(huán)境的相互作用來(lái)解釋。這里的一個(gè)復(fù)雜問(wèn)題是基因-環(huán)境相關(guān)性：ADHD 的行為后果可能導(dǎo)致不同的環(huán)境暴露，從而導(dǎo)致共病，而這在遺傳學(xué)基因解碼中沒(méi)有得到充分反映。基因-環(huán)境相互作用的一個(gè)例子與 SUD 有關(guān)，其中注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的沖動(dòng)癥狀可能導(dǎo)致冒險(xiǎn)行為，這反過(guò)來(lái)可能導(dǎo)致更早或更多地接觸（尤其是非法）藥物。同樣，反復(fù)暴露于壓力之下或經(jīng)歷失?。ㄔ诮逃I(lǐng)域、職業(yè)領(lǐng)域或戀愛(ài)領(lǐng)域）可能會(huì)通過(guò)環(huán)境途徑增加患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)。測(cè)量表觀遺傳對(duì)注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 共病的貢獻(xiàn)可能為未來(lái)提供一個(gè)有趣的途徑，以進(jìn)一步理解環(huán)境對(duì)注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 結(jié)果和共病的貢獻(xiàn)。

如上所述，對(duì)于許多基因解碼設(shè)計(jì)而言，目前可用于注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 遺傳學(xué)基因解碼的樣本量仍然相對(duì)有限。通過(guò) PGC 和 iPSYCH 等國(guó)際合作，越來(lái)越多的數(shù)據(jù)正在涌現(xiàn)。此外，表型基因解碼和遺傳學(xué)基因解碼均表明，臨床診斷的注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 是整個(gè)人群中普遍存在的行為特征/癥狀的極端表現(xiàn)，并且這些癥狀與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 的臨床表現(xiàn)相同的遺傳因素相關(guān)。這為利用人群樣本進(jìn)行注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 共病遺傳學(xué)基因解碼提供了絕佳的機(jī)會(huì)。隨著越來(lái)越多的大規(guī)模人口基因解碼的開(kāi)展，例如英國(guó)生物樣本庫(kù)、百萬(wàn)退伍軍人計(jì)劃和佳學(xué)基因檢測(cè)所有人，這應(yīng)該有助于佳學(xué)基因檢測(cè)在未來(lái)幾年對(duì)生物學(xué)基礎(chǔ)的理解取得重大進(jìn)展。值得注意的是，越來(lái)越多的數(shù)據(jù)集除了表型和遺傳數(shù)據(jù)外，還收集環(huán)境數(shù)據(jù)，這將促進(jìn)綜合分析。然而，這其中的一個(gè)關(guān)鍵瓶頸是對(duì)此類隊(duì)列中的注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 癥狀的表型分析。由于許多基因解碼人員仍然認(rèn)為注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 是次要的，因此很難說(shuō)服那些負(fù)責(zé)為此類隊(duì)列開(kāi)發(fā)表型分析電池的人優(yōu)先考慮注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 癥狀表型分析。如果不改變這種情況，ADHD 基因解碼將無(wú)法從新隊(duì)列中受益，就像其他精神疾病和特征的基因解碼一樣。改變這種狀況應(yīng)該是所有參與注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 基因解碼的科學(xué)家的首要任務(wù)。

在臨床應(yīng)用方面，由于可解釋的變異性較低，利用遺傳數(shù)據(jù)治療注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 共病仍有很長(zhǎng)的路要走。目前，遺傳學(xué)基因解碼首次為了解精神疾病的分子結(jié)構(gòu)提供了令人著迷的視角。雖然可解釋的變異百分比太低，不足以用于診斷，但新一波的 GWAS 為共病臨床基因解碼提供了驗(yàn)證，因此有助于教育臨床醫(yī)生和患者。隨著 (1) 樣本量（尤其是共病病例）的增加，(2) 對(duì)不同形式的風(fēng)險(xiǎn)變異（常見(jiàn)和罕見(jiàn)）的分析和整合，以及 (3) 使用更復(fù)雜的生物信息學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)方法，(4) 結(jié)合低成本高通量遺傳分析的快速發(fā)展，遺傳數(shù)據(jù)似乎有可能用于診斷、預(yù)后和/或預(yù)測(cè)治療反應(yīng)。因此，臨床醫(yī)生必須了解當(dāng)前的知識(shí)水平，并接受培訓(xùn)，以便將來(lái)將其整合到診斷和治療決策樹(shù)中；二級(jí)和三級(jí)預(yù)防，例如預(yù)防注意力缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD) 病例中的物質(zhì)使用或肥胖，可能在此具有特殊意義。