疑似特發(fā)性震顫為什么要做基因檢測(cè)？

特發(fā)性震顫（Essential Tremor, ET）是一種常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙，其主要臨床表現(xiàn)為雙側(cè)上肢的姿勢(shì)性或運(yùn)動(dòng)性震顫，盡管這種震顫也可能擴(kuò)展至身體的其他部位，如下頜或頭部。特發(fā)性震顫（Essential Tremor, ET的典型表型是在主動(dòng)運(yùn)動(dòng)過(guò)程中表現(xiàn)出的震顫，震顫頻率通常介于4到12 Hz之間，且常呈輕度的不對(duì)稱性。除運(yùn)動(dòng)癥狀外，特發(fā)性震顫（ET)患者還可能伴隨多種非運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)，包括快速眼動(dòng)（REM）睡眠行為障礙、認(rèn)知功能下降、感覺(jué)異常、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及抑郁等。

在成年人中，特發(fā)性震顫（ET)是最為常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙之一，其發(fā)病年齡可從兒童期一直延續(xù)到老年。目前認(rèn)為，環(huán)境因素對(duì)特發(fā)性震顫（ET)的影響相對(duì)有限。一些潛在的環(huán)境危險(xiǎn)因素包括β-咔啉生物堿、咖啡因、酒精（如哈爾曼）、殺蟲(chóng)劑、鉛和其他重金屬的攝入或暴露。相反，一些研究則表明，抗氧化劑攝入以及吸煙可能在一定程度上對(duì)ET具有保護(hù)作用特發(fā)性震顫（ET)。不過(guò)，在所有可能的影響因素中，最被廣泛接受的危險(xiǎn)因素是家族史和年齡的增長(zhǎng)。

目前，基因解碼已經(jīng)揭示了特發(fā)性震顫（ET)的確切病理生理機(jī)制。盡管某些環(huán)境因素可能在特發(fā)性震顫（ET)的發(fā)生中扮演一定角色，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，遺傳因素同樣對(duì)特發(fā)性震顫（ET)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有顯著影響。家系研究和雙胞胎研究揭示了特發(fā)性震顫（ET)具有明顯的遺傳傾向，而候選基因關(guān)聯(lián)研究（Candidate Gene Association Studies, CGAS）和全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-Wide Association Studies, GWAS）也進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了與ET相關(guān)的多個(gè)遺傳變異，支持了遺傳在ET發(fā)病機(jī)制中的重要性。

方法-基因解碼識(shí)別和選擇

在 PubMed 中搜索了用英語(yǔ)撰寫(xiě)的符合條件的基因解碼。佳學(xué)基因檢測(cè)搜索了從 PubMed 創(chuàng)建之初到 2019 年 7 月有關(guān)特發(fā)性震顫（ET)和基因變異的人類基因解碼文章。使用的術(shù)語(yǔ)是“特發(fā)性震顫”和“多態(tài)性”作為自由詞。完整的搜索算法可以在支持文件 1中訪問(wèn)。最后一次搜索 PubMed 是在 2019 年 7 月 20 日。此外，佳學(xué)基因檢測(cè)還掃描了檢索到的文章的參考文獻(xiàn)列表，以查找補(bǔ)充的符合條件的文章。圖1描繪了納入基因解碼的選擇過(guò)程流程圖。佳學(xué)基因檢測(cè)納入了 1997 年至 2019 年期間發(fā)表的文章。

佳學(xué)基因檢測(cè)從每項(xiàng)基因解碼中盡可能提取以下數(shù)據(jù)：1）作者，2）出版年份，3）人口種族，4）病例和對(duì)照數(shù)量，5）疾病發(fā)病年齡，6）檢查平均年齡，7）性別分布，8）基因型變異，9）參與者的家族史，10）診斷評(píng)估，11）多重比較校正，12）哈迪-溫伯格平衡（HWE）評(píng)估。

佳學(xué)基因檢測(cè)對(duì)LINGO1 rs9652490、LINGO1 rs11856808、SLC1A2 rs3794087、STK32B rs10937625 和PPARGC1A rs17590046 進(jìn)行了薈萃分析。佳學(xué)基因檢測(cè)納入了來(lái)自 CGAS 的數(shù)據(jù)。來(lái)自 GWAS（非發(fā)現(xiàn)階段或后續(xù)階段）的數(shù)據(jù)未被納入。使用 Cochran's Q 和 I2 指數(shù)計(jì)算異質(zhì)性。如果異質(zhì)性較高（PQ < 0.10 和/或 I2 > 75%），則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。否則，使用固定效應(yīng)模型。在可能的情況下，使用 Egger 檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估出版偏倚，p < 0.10 提示存在出版偏倚。使用 Review Manager (RevMan) 5.3 版軟件 ( http://tech.cochrane.org/revman )計(jì)算等位基因模型的關(guān)聯(lián)度，以 p < 0.05 作為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著閾值。如有必要，可從給出的百分比數(shù)據(jù)重新計(jì)算等位基因計(jì)數(shù)。對(duì)于 LINGO1 rs9652490 和 Vilarino-Guel 等人的基因解碼的分析，佳學(xué)基因檢測(cè)僅納入了較大基因解碼的數(shù)據(jù)，以避免可能的重疊。佳學(xué)基因檢測(cè)還通過(guò)每次省略一項(xiàng)基因解碼對(duì) LINGO1 rs9652490 進(jìn)行了敏感性分析，以檢查每項(xiàng)單獨(dú)基因解碼的影響。

基因解碼過(guò)程的科學(xué)思考

基因解碼證據(jù)收集

這次基因解碼證據(jù)收集中納入了1997年至2019年間發(fā)表的74項(xiàng)基因解碼。這些基因解碼中關(guān)于LINGO1、LINGO2、LINGO4、SLC1A2、STK32B、PPARGC1A、CTNNA3、DRD3、ALAD、VDR、HMOX1、HMOX2、LRRK1、LRRK2、GBA、SNCA、MAPT、FUS、CYPs、IL17A、IL1B、NOS1、ADH1B、TREM2、RIT2、HNMT、MTHFR、PPP2R2B、GSTP1、PON1、GABA 受體和GABA 轉(zhuǎn)運(yùn)體、HS1BP3、ADH2、hSKCa3和CACNL1A4基因以及 ETM 基因位點(diǎn)的基線特征可在支持文件 2中找到。表 1 列出了與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)的基因、染色體位置、可能的功能機(jī)制、基因解碼總數(shù)（比較特發(fā)性震顫（ET)病例和對(duì)照組）、有關(guān)聯(lián)的基因解碼數(shù)量、無(wú)關(guān)聯(lián)的基因解碼數(shù)量以及樣本特征（LINGO1 、DRD3、SLC1A2、LRRK2、FUS/TLS、SNCA、MAPT、HMOX1、HMOX2）。

表 1.基因、染色體位置、可能的功能機(jī)制、基因解碼總數(shù)（比較特發(fā)性震顫（ET)病例和對(duì)照）、有關(guān)聯(lián)的基因解碼數(shù)量、無(wú)關(guān)聯(lián)的基因解碼數(shù)量以及與特發(fā)性震顫（ET)關(guān)聯(lián)的最常見(jiàn)基因的樣本特征（不包括來(lái)自 GWAS 的數(shù)據(jù)）。

1. LINGO（LINGO 1、LINGO 2 和 LINGO 4）基因

1.1. LINGO 1（富含亮氨酸重復(fù)序列和免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域蛋白1）

LINGO1被認(rèn)為與神經(jīng)突生長(zhǎng)、軸突再生、髓鞘形成調(diào)節(jié)和神經(jīng)元存活有關(guān)，而它的失活似乎可以防止神經(jīng)元退化并提高其存活率。已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，LINGO1功能缺陷可能導(dǎo)致浦肯野細(xì)胞丟失和軸突功能障礙，從而可能導(dǎo)致ET 。

rs9652490 和 rs11856808 位于LINGO1基因內(nèi)含子 3 內(nèi)，是通過(guò)對(duì)特發(fā)性震顫（ET)患者進(jìn)行的首次 GWAS 基因解碼發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)首批作為特發(fā)性震顫（ET)潛在危險(xiǎn)因素的變異。更詳細(xì)地說(shuō)，rs9652490 的 G 等位基因在冰島人群的初步發(fā)現(xiàn)分析中與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)，并在由奧地利、德國(guó)、美國(guó)和冰島數(shù)據(jù)集組成的合并后續(xù)樣本中也存在這種關(guān)聯(lián)。最重要的是，在發(fā)現(xiàn)和后續(xù)數(shù)據(jù)集的兩項(xiàng)分析中，它都達(dá)到了全基因組顯著關(guān)聯(lián)閾值。 rs9652490 與特發(fā)性震顫（ET)的關(guān)聯(lián)在少數(shù) CGAS 中得到進(jìn)一步證實(shí)，包括北美白種人、北美人（非西班牙裔白種人）（在“確診”或“可能”特發(fā)性震顫（ET)患者中 (p = 0.03, OR = 1.41) 、亞洲人 (p = 0.00036, OR = 2.59) 、德國(guó)人 (p = 0.009, OR = 1.61) 和法國(guó)人 (p = 0.046, OR = 1.70) 樣本。然而，在西班牙人、中國(guó)人、亞洲人、拉脫維亞人和法裔加拿大人人群中未能重現(xiàn)這一結(jié)果。

Stefansson 等人通過(guò) GWAS 基因解碼發(fā)現(xiàn)，rs11856808 的 T 等位基因是特發(fā)性震顫（ET)的另一個(gè)可能風(fēng)險(xiǎn)因素。在冰島人群的初步發(fā)現(xiàn)分析中，該等位基因與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)（OR = 1.51，p = 3 × 10 –6 ），但在后續(xù)樣本中，在調(diào)整 rs965249 后，并未發(fā)現(xiàn)這種與特發(fā)性震顫（ET)的關(guān)聯(lián)?？傮w而言，此次 GWAS 之后的 CGAS 結(jié)果未能重復(fù)這些結(jié)果，這表明 rs11856808 不是特發(fā)性震顫（ET)的主要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，因?yàn)榛蚪獯a發(fā)現(xiàn)，它僅在德國(guó)和法國(guó)人群中導(dǎo)致特發(fā)性震顫（ET)易感性。

除了 rs9652490 和 rs11856808 之外，其他一些LINGO1變異也與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)。rs2271397（p = 0.017，OR = 2.139）、ss491228439（p = 0.038，OR = 1.812）和 A465-C474-C714 單倍型（p = 0.041，OR = 1.8）與中國(guó)漢族女性特發(fā)性震顫（ET)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。在北美人（非西班牙裔白人）中，rs7177008、rs13313467 和 rs8028808 與早發(fā)性特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)（分別為 p = 0.028，OR = 1.52；p = 0.0238，OR = 1.54；和 p = 0.0391，OR = 1.55），而 rs4886887（OR = 1.83，隱性模型 p = 0.018）、rs3144（OR = 1.48，隱性模型 p = 0.03）、rs8028808（OR = 0.49，隱性模型 p = 0.008）和 rs12905478（OR = 0.36，隱性模型 p = 0.02）與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)，其中在北美白種人中，rs907396 影響特發(fā)性震顫（ET)發(fā)病年齡（p = 0.019）。最后，rs8030859 與德國(guó)人的特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)（OR = 1.72，p = 0.00105）。

1.2. LINGO 2（富含亮氨酸重復(fù)序列和免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域蛋白2）

LINGO2 蛋白與 LINGO1 具有高度同源性（超過(guò) 50%），但其旁系同源物特征鑒定較少。盡管 LINGO2 的功能未知，但人們認(rèn)為它與 LINGO1 具有一些共同功能，因此是特發(fā)性震顫（ET)CGAS 的靶標(biāo)。然而，基于小鼠基因解碼，LINGO2 似乎僅限于神經(jīng)元組織，這一特征可能使其有別于 LINGO3 和 LINGO4 的旁系同源物。

到目前為止，已有兩項(xiàng)基因解碼探討了 LINGO2 在特發(fā)性震顫（ET)中的作用，涉及幾個(gè)變異。其中，rs10812774 和 rs7033345 已被證明會(huì)影響特發(fā)性震顫（ET)的發(fā)病年齡，因?yàn)橐豁?xiàng)針對(duì)北美白種人的基因解碼表明，這些變異的攜帶者發(fā)病年齡似乎提前 4 至 5 歲，而它們也與新加坡亞洲人的特發(fā)性震顫（ET)有關(guān)（隱性模型中，rs7033345 的 OR = 1.50，p = 0.04，rs10812774 的 OR = 1.56，p = 0.01）。此外，rs1412229 與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)（隱性模型中，OR = 0.72，p = 0.015）。

1.3. LINGO 4（富含亮氨酸重復(fù)序列和免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的蛋白4）

LINGO4 蛋白是 LINGO1 蛋白的另一個(gè)旁系同源物，其氨基酸相似性與 LINGO 接近 50% 。目前，一項(xiàng)基因解碼已檢驗(yàn)了兩種變異[T>A 轉(zhuǎn)換 (rs61746299)，導(dǎo)致 Thr444Ser 氨基酸變化，以及 C>T 轉(zhuǎn)換 (rs1521179)，位于編碼區(qū)末端下游 12 bp 處]在中國(guó)大陸漢族患者LINGO4基因變異中的作用，但未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2. SLC1A2（溶質(zhì)載體家族1-膠質(zhì)親和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體成員2）

溶質(zhì)載體家族 1-膠質(zhì)親和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體成員 2 (SLC1A2) 基因[也稱為興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 2 (EATT2) 或谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 1 (GLT-1)]，編碼 SLC1A2，它是溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白組的一員。突觸間隙和細(xì)胞外谷氨酸水平升高具有神經(jīng)毒性，并與神經(jīng)退行性病變有關(guān)。SLC1A2 功能缺陷可導(dǎo)致谷氨酸水平升高，從而導(dǎo)致神經(jīng)毒性。在基因解碼特發(fā)性震顫（ET)中其他因素的病理生理學(xué)時(shí)，可以發(fā)現(xiàn) SLC1A2 與特發(fā)性震顫（ET)之間的關(guān)系；乙醇可緩解 ET，同時(shí)增加 SLC1A2 的表達(dá)，這一事實(shí)凸顯了該蛋白質(zhì)的重要??性，以及下橄欖體??中 SLC1A2 表達(dá)的升高，而下橄欖體是產(chǎn)生導(dǎo)致震顫的振蕩的地方。

第二項(xiàng) GWAS 基因解碼了德國(guó)、奧地利和丹麥參與者的特發(fā)性震顫（ET)遺傳學(xué)，結(jié)果顯示SLC1A2基因中的 rs3794087與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)（OR = 1.46，p = 6.95 × 10 –5）。在 GWAS 的兩個(gè)階段以及在診斷“明確”的特發(fā)性震顫（ET)患者的亞組分析中，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義均明顯，表明結(jié)果具有穩(wěn)健性。

此后，在中國(guó)、北美、臺(tái)灣和西班牙，又有 5 項(xiàng) GCAS 基因解碼嘗試重復(fù)此項(xiàng) GWAS 的結(jié)果?；谶@些結(jié)果，SLC1A2 rs3794087 A 等位基因在臺(tái)灣 和中國(guó)大陸的對(duì)照組中， ET 患者的出現(xiàn)頻率更高。然而，根據(jù)之前的報(bào)告， SLC1A2 rs3794087不太可能是特發(fā)性震顫（ET)的主要危險(xiǎn)因素。

3. STK32B（絲氨酸/蘇氨酸激酶32B）、PPARGC1A（PPARG輔激活因子1 Alpha）、CTNNA3（連環(huán)蛋白Alpha 3）

第三次全基因組關(guān)聯(lián)基因解碼（GWAS，兩階段）迄今為止已開(kāi)展，旨在探索ET的遺傳易感性，納入了2807例ET患者和6441例具有歐洲血統(tǒng)的對(duì)照者。兩個(gè)標(biāo)記：位于絲氨酸/蘇氨酸激酶STK32B基因上的rs10937625（OR = 0.77，p = 7.36 × 10 –4 ）和位于轉(zhuǎn)錄輔激活因子PPARGC1A基因上的rs17590046（OR = 0.75，p = 6.81 × 10 –4 ） ，與ET相關(guān)。此外，細(xì)胞粘附分子CTNNA3 基因中的3 個(gè)標(biāo)記，即 rs12764057（OR = 1.17，p = 1.19 × 10 –8）、rs10822974（OR = 1.16，p = 1.65 × 10 –7）和 rs7903491（OR = 1.10，p = 2.49 × 10 –7 ），在兩個(gè)階段的聯(lián)合分析中被發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。STK32B 基因的rs10937625的C等位基因被指定為中國(guó)人特發(fā)性震顫（ET)的保護(hù)因素， CTNNA3基因的 rs7903491 的 G 等位基因被指定為中國(guó)人特發(fā)性震顫（ET)的危險(xiǎn)因素，而PPARGC1A基因也與亞洲人的特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)。然而，其他基因解碼未能重復(fù)STK32B (rs10937625)、PPARGC1A (rs17590046) 和CTNNA3 (rs12764057 和 rs10822974)的結(jié)果。

4. DRD3（多巴胺D3受體）、ETM1、ETM2和ETM3基因座

rs6280（也稱為312G>A和Ser9Gly）代表非同義點(diǎn)突變，其中受體N末端9位的絲氨酸被甘氨酸（Ser9Gly）取代。Ser9Gly突變影響DRD3的胞外N末端，該N末端似乎不參與受體配體的結(jié)合，這可能是Ser9Gly DRD3變異與ET之間正相關(guān)性缺乏可重復(fù)性的原因。

rs6280 被認(rèn)為是特發(fā)性震顫（ET)的候選遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，因?yàn)樗挥?3q13 染色體上的 ETM1 基因座，該基因座是通過(guò)在冰島家族中進(jìn)行全基因組連鎖掃描發(fā)現(xiàn)的（ETM1；OMIM：190300）。事實(shí)上，ETM1 基因座的連鎖峰標(biāo)記，即 D3S1278 和 D3S1267，分別位于距離 DRD3 基因 1 和 10 Mb 處 。DRD3適合作為特發(fā)性震顫（ET)候選遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的另一個(gè)原因是，DRD3先前已與遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森病 (PD) 的表型表現(xiàn)有關(guān)，并且據(jù)報(bào)道其在 PD 患者中的表達(dá)降低。

按照這種思路，2006 年，Jeanneteau 等人報(bào)道稱，rs6280 與白種人群中特發(fā)性震顫（ET)的風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)病年齡相關(guān)，而在法國(guó)樣本中也發(fā)現(xiàn)了正相關(guān)性。最新的病例對(duì)照基因解碼涉及西班牙人群，其中 rs6280 與特發(fā)性震顫（ET)的風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)病年齡以及聲音震顫的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。盡管匯總薈萃分析后結(jié)果仍然穩(wěn)健，但關(guān)聯(lián)的程度仍然較弱，這表明 rs6280 與特發(fā)性震顫（ET)之間的關(guān)聯(lián)可能代表假陽(yáng)性觀察結(jié)果，并且 rs6280 并不代表特發(fā)性震顫（ET)的強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素。后者可以部分解釋為什么在拉脫維亞人、俄羅斯人、白俄羅斯人、烏克蘭人、波蘭人、立陶宛人、亞洲人、意大利人、德國(guó)人、丹麥人、法國(guó)人以及所有白種人中，該標(biāo)記物與ET之間的關(guān)聯(lián)缺乏重復(fù)性。

除 ETM1 基因座外，ETM2（OMIM：602134）和 ETM3（OMIM：611456）也在全基因組連鎖掃描中被認(rèn)為是特發(fā)性震顫（ET)的致病遺傳因素，盡管與 ETM1 基因座不同，尚未鑒定出 ETM2 和 ETM3 基因座的基因和致病突變。Inashkina 等人對(duì)拉脫維亞特發(fā)性震顫（ET)患者的 ETM1 和 ETM2 基因座內(nèi)的短串聯(lián)重復(fù)序列 (STR) 標(biāo)記進(jìn)行了 CGAS 基因分型，發(fā)現(xiàn)標(biāo)記 D2S220 的 171 等位基因頻率差異最大（OR 0.13，95% CI 0.02-1.03，P=0.05）。Zahorakova 等人對(duì)61名有ET家族史的捷克患者和68名健康對(duì)照者進(jìn)行了ETM2候選區(qū)域內(nèi)的三個(gè)多態(tài)性基因位點(diǎn)（etm1231、etm1234和etm1240）的遺傳分析，發(fā)現(xiàn)病例組和對(duì)照組之間的等位基因頻率差異并不顯著。因此，這些多態(tài)性的重要性仍然難以評(píng)估，因?yàn)樗鼈兩形丛谄渌蚪獯a中出現(xiàn)。

5. ALAD（d-氨基乙酰丙酸脫水酶）、VDR（維生素D受體）、HMOX1（血紅素加氧酶1）和HMOX2（血紅素加氧酶2）

d-氨基乙酰丙酸脫水酶 (ALAD) 催化血紅素合成的第二步，生成鈷胺素-單吡咯-膽色素原，ALAD基因已被證明會(huì)影響鉛的毒代動(dòng)力學(xué)。ALAD基因具有一種多態(tài)性，產(chǎn)生兩個(gè)共顯性等位基因，即 ALAD-1 和 ALAD-2。非同義編碼變異 rs1800435（也稱為 K59N 和 G177C）產(chǎn)生了 ALAD-2 變異等位基因 ，ALAD-2 變異的攜帶者可能更容易受到鉛中毒的影響?？傊珹LAD基因可能影響血紅素合成和鉛毒性。這在特發(fā)性震顫（ET)的背景下很有意義，因?yàn)殂U中毒會(huì)引發(fā)與震顫有關(guān)的綜合癥，而鉛已被指定為特發(fā)性震顫（ET)的環(huán)境易感因素。

維生素 D受體(VDR)基因編碼維生素 D 受體， VDR的遺傳變異似乎也可能影響鉛毒性。另一方面，血紅素加氧酶 (HMOX) 也參與血紅素分解代謝。有兩種同工酶，即誘導(dǎo)型血紅素加氧酶-1 (HMOX1) 和組成型血紅素加氧酶-2 (HMOX2)，分別由 HMOX1 和 HMOX2 基因編碼。由于ET和 PD 有許多共同特征，據(jù)報(bào)道VDR、HMOX1和HMOX2基因的變異會(huì)導(dǎo)致對(duì) PD 的易感性，并且鉛暴露與 PD 相關(guān)，因此這些基因的變異可以成為特發(fā)性震顫（ET)相關(guān) CGAS 的靶點(diǎn)是合理的。

就ALAD基因而言，與僅有血鉛濃度升高的個(gè)體相比，攜帶 ALAD-2 等位基因且血鉛濃度升高的個(gè)體罹患特發(fā)性震顫（ET)的幾率增加。一項(xiàng)針對(duì)西班牙高加索人的基因解碼表明，ALAD rs1800435 多態(tài)性與家族性特發(fā)性震顫 (FET) 風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，但其與HMOX2 rs1051308 多態(tài)性的相互作用可能與 FET 存在弱關(guān)聯(lián)。HMOX1 (rs2071746) 和HMOX2 (rs4786504, rs1051308) 與中國(guó)人的特發(fā)性震顫（ET)無(wú)關(guān)，而 rs2071746T (OR = 0.76，p = 0.015) 和 rs1051308G (OR = 0.71，p = 0.004) 的等位基因頻率在西班牙白人特發(fā)性震顫（ET)患者中較低。

對(duì)于VDR基因，rs2228570 的 TT 基因型與散發(fā)性特發(fā)性震顫（SET）相關(guān)（p = 0.033；OR = 0.453），同樣，C 等位基因與 SET 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（p = 0.033；OR = 2.207），而 rs731236 與中國(guó)人的特發(fā)性震顫（ET)無(wú)關(guān)。

6. LRRK2（富含亮氨酸重復(fù)激酶2）、LRRK1（富含亮氨酸重復(fù)激酶1）、SNCA（淀粉??樣蛋白前體/α-突觸核蛋白的非A4成分）、GBA（葡萄糖腦苷脂酶）和MAPT（微管相關(guān)蛋白tau）

已經(jīng)對(duì)多種 PD / 帕金森病相關(guān)基因 [富含亮氨酸重復(fù)激酶 2 (LRRK2)、α-突觸核蛋白 (SNCA)、葡萄糖腦苷脂酶 (GBA)、微管相關(guān)蛋白 tau (MAPT) ] 進(jìn)行了基因解碼，以確定其是否與特發(fā)性震顫（ET)存在關(guān)聯(lián)。LRRK2 是一種大型多結(jié)構(gòu)域蛋白激酶，主要位于細(xì)胞質(zhì)中。LRRK2 的致病變異可能導(dǎo)致 LRRK2 激酶活性升高，這似乎會(huì)介導(dǎo)神經(jīng)元毒性，并且LRRK2基因突變也被認(rèn)為是家族性 PD 的誘因。此外，LRRK2 突變的 PD 患者的表型最初可能與特發(fā)性震顫（ET)表型相似。由于這些原因，LRRK2 已被列為特發(fā)性震顫（ET)CGAS 的靶點(diǎn)。富含亮氨酸重復(fù)激酶 1 (LRRK1)基因是 LRRK2 的旁系同源物，而其許多變異也與 PD 相關(guān)。LRRK2 R1628P變異此前已被證明與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)。更準(zhǔn)確地說(shuō)，在一個(gè)主要由亞洲人 (90%) 組成的隊(duì)列中，R1628P 攜帶者患特發(fā)性震顫（ET)的風(fēng)險(xiǎn)似乎增加了兩倍 (p = 0.0035，OR = 2.20) 。然而，在亞洲和非西班牙裔白人隊(duì)列中檢測(cè)的其他 LRRK1 和 LRRK2 基因變異并未顯示與ET有任何關(guān)聯(lián)。

SNCA 是路易體、神經(jīng)突和膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含體的主要成分，這些被認(rèn)為是 PD 和多系統(tǒng)萎縮 (MSA) 的關(guān)鍵病理特征。NACP-Rep1 多態(tài)性位于SNCA基因啟動(dòng)子區(qū)。已證明SNCA該基因座的變異與SNCA基因表達(dá)的調(diào)控有關(guān)，并且 NACP-Rep1 的 263bp 等位基因在特發(fā)性震顫（ET)患者中的頻率高于健康對(duì)照組。然而，另外兩項(xiàng)關(guān)于SNCA變異性與特發(fā)性震顫（ET)關(guān)聯(lián)的基因解碼未能提供任何關(guān)聯(lián)。

GBA基因編碼葡萄糖腦苷脂酶，該酶是戈謝病的致病基因，戈謝病是一種具有常染色體隱性遺傳方式的溶酶體貯積癥。GBA基因的 L444P 突變是中國(guó)戈謝病最常見(jiàn)的致病突變。雖然在特發(fā)性震顫（ET)病例中已發(fā)現(xiàn) N370S、R496H、E326K 和 R44C 突變，但迄今為止關(guān)于特發(fā)性震顫（ET)和GBA 的基因解碼尚未提供證據(jù)表明GBA基因是特發(fā)性震顫（ET)的主要危險(xiǎn)因素。

MAPT基因突變會(huì)導(dǎo)致與 17 號(hào)染色體相關(guān)的額顳葉癡呆和帕金森病 (FTDP- 17)，此外，MAPT 基因的 H1 單倍型與α-突觸核蛋白病理疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。迄今為止，已開(kāi)展了三項(xiàng)關(guān)于特發(fā)性震顫（ET)及其 MAPT 基因變異的基因解碼，但在北美白種人中，只有MAPT H1 與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)。

7. FUS/TLS（肉瘤融合/脂肪肉瘤轉(zhuǎn)化）

融合肉瘤/翻譯脂肪肉瘤 (FUS/TLS)的致病突變是肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)（4% 的家族性病例和 <1% 的散發(fā)性 ALS 病例）和額顳葉變性 (FTLD) 的致病因素。

Merner 等人在兩例特發(fā)性震顫（ET)病例（一組家族性，一組散發(fā)性）中檢測(cè)到了 p.Arg216Cys 變異，在一例家族性特發(fā)性震顫（ET)病例中檢測(cè)到了 p.Pro431Leu。在一名特發(fā)性震顫（ET)患者和兩例健康對(duì)照者中還發(fā)現(xiàn)了非致病突變 p.G174_G175del，在一名有陽(yáng)性家族史的患者中發(fā)現(xiàn)了新的 p.R377W。此外，據(jù)報(bào)道，F(xiàn)US 基因中的 Met392Ile 可增加中國(guó)樣本對(duì)特發(fā)性震顫（ET)的易感性。Ortega-Cubero 等人在西班牙人群中檢測(cè)到了一些FUS基因變異，然而，與千人基因組計(jì)劃的對(duì)照相比，這些變異均未發(fā)現(xiàn)與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)。最后，另外三項(xiàng)基因解碼報(bào)告了陰性結(jié)果。因此，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)使佳學(xué)基因檢測(cè)相信FUS基因的罕見(jiàn)變異可能導(dǎo)致單基因特發(fā)性震顫（ET)的罕見(jiàn)病因。

8. CYPs（細(xì)胞色素P450）基因

細(xì)胞色素P450 (CYP) 是一個(gè)龐大的酶家族，能夠氧化類固醇、脂肪酸、外來(lái)化合物、藥物、殺蟲(chóng)劑和重金屬，主要目的是清除生物體中的各種化合物，同時(shí)也參與激素的合成和分解。人類 CYP 超家族包含 100 多個(gè)功能基因和假基因，而CYP遺傳變異似乎對(duì)各種疾病的風(fēng)險(xiǎn)和藥物遺傳學(xué)有影響。

撲米酮是一種在一定程度上可有效治療特發(fā)性震顫（ET)的藥物。撲米酮部分由 CYP2C19 代謝。缺陷等位基因的純合子被認(rèn)為是弱代謝者，而攜帶更多功能性等位基因的人則是強(qiáng)代謝者。CYP2C19*1/CYP2C19*2 雜合子與白種人患 ET的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)， CYP2C8和CYP2C9基因的遺傳變異（與CYP2C19基因具有高度遺傳連鎖，尤其是在白種人中）也與特發(fā)性震顫（ET)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

CYP2D6 （細(xì)胞色素 P450 2D6）基因似乎是CYP基因中表型變異性最大的。CYP2D6 基因的遺傳狀態(tài)影響異喹啉的代謝，因?yàn)槿毕莸任换虻臄y帶者代謝異喹啉較差，而攜帶功能性等位基因的有效代謝者則相反。由于CYP2D6基因與 PD 相關(guān)，Agunez 等人對(duì) 91 名特發(fā)性震顫（ET)患者和 258 名對(duì)照者進(jìn)行了 8 種CYP2D6變異體的基因分型，但未發(fā)現(xiàn)任何關(guān)聯(lián)。

9. 其他基因

已對(duì)與不安腿綜合征 (RLS) 相關(guān)的基因多態(tài)性[白細(xì)胞介素 17A 基因 (IL17A)的 rs8193036、白細(xì)胞介素 1B (IL1B)基因rs1143643、rs1143634 和 rs1143633 、一氧化氮合酶 1 (NOS1)基因rs693534 和 rs7977109以及乙醇脫氫酶 (ADH1B)基因rs6413413 和 rs1229984 ] 進(jìn)行了檢查，以確定它們是否與特發(fā)性震顫（ET)存在關(guān)聯(lián)。在調(diào)整年齡和性別（隱性模型）并進(jìn)行多重比較校正后，僅IL1B的 rs1143633與特發(fā)性震顫（ET)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（OR = 2.63，p = 0.002）。

髓系細(xì)胞觸發(fā)受體 2 (TREM2) 由TREM2基因編碼，是一種跨膜信號(hào)蛋白，與酪氨酸激酶結(jié)合蛋白 (TYROBP/DP12) 配對(duì)，參與先天免疫系統(tǒng)功能，如炎癥、增殖和吞噬作用。R47H (rs75392628) 是TREM2基因中基因解碼最廣泛的遺傳變異，它導(dǎo)致信號(hào)傳導(dǎo)、脂蛋白攝取和結(jié)合以及表面攝取減弱。rs75392628 與阿爾茨海默病、散發(fā)性 ALS、原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)癥的語(yǔ)言減少變異型以及額顳葉癡呆 - 行為變異型有關(guān)。 2015 年，Ortega-Cubero 等人基于神經(jīng)退行性假說(shuō)，發(fā)現(xiàn)西班牙人群中 rs75392628 與特發(fā)性震顫（ET)之間存在關(guān)聯(lián)（OR = 5.97，p = 0.042），但未經(jīng)重復(fù)基因解碼。

另一種與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)的變異是另一個(gè) PD 相關(guān)基因Ras 樣基因（RIT2）的 rs12456492。此外，基因解碼發(fā)現(xiàn)，組胺 N-甲基轉(zhuǎn)移酶 (HNMT)基因的錯(cuò)義變異 (rs11558538) 105Thr 基因型的純合性在西班牙裔高加索特發(fā)性震顫（ET)患者中更為常見(jiàn) 。

另外，與未接觸農(nóng)藥的特發(fā)性震顫（ET)患者相比，接觸農(nóng)藥的特發(fā)性震顫（ET)患者中谷胱甘肽 S-轉(zhuǎn)移酶 Pi 1 (GSTP1)基因 rs1695 出現(xiàn)的頻率明顯更高。對(duì)氧磷酶-1 (PON1)基因的非同義功能編碼變體 rs662 (Q192R) 和 rs854560 (L55M) （編碼同名血清鈣依賴性酯酶，主要水解某些有機(jī)磷農(nóng)藥（如二嗪農(nóng)、對(duì)硫磷和毒死蜱）的活性代謝物（氧磷）] ，與特發(fā)性震顫（ET)無(wú)關(guān)。特發(fā)性震顫（ET)與 γ-氨基丁酸 A 受體 (GABRA) 、γ-氨基丁酸受體 rho基因 [ GABRR1、GABRR2和GABRR3 ] 、GABA 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因以及HS1 結(jié)合蛋白 3 (HS1BP3)基因的 A265G 變異（該基因曾在特發(fā)性震顫（ET)家族中發(fā)現(xiàn)）之間存在負(fù)相關(guān)性基因解碼。最后，沒(méi)有跡象表明醇脫氫酶 2 (ADH2) 、人類小電導(dǎo)鈣激活鉀通道 (hSKCa3)和鈣電壓門(mén)控通道亞基 α1 A (CACNL1A4)基因?qū)儆谔匕l(fā)性震顫（ET)遺傳危險(xiǎn)因素。

薈萃分析

沒(méi)有發(fā)現(xiàn)出版偏倚（Egger 檢驗(yàn) p > 0.10）。STK32B rs10937625 存在邊際關(guān)聯(lián)（固定模型 OR：0.80；95% CI：0.65–0.99，pz = 0.04）的基因解碼（隨機(jī)模型 OR：1.16；95% CI：0.99–1.36，pz = 0.06）時(shí)，均顯示出關(guān)聯(lián)的邊際趨勢(shì)。敏感性分析結(jié)果列于表3中，森林圖可在支持文件 3中查閱。

表 2.LINGO1 rs9652490、LINGO1 rs11856808、SLC1A2 rs3794087、STK32B rs10937625 和 PPARGC1A rs17590046 與特發(fā)性震顫（ET)關(guān)聯(lián)的薈萃分析結(jié)果。

表 3.LINGO1 rs9652490 與特發(fā)性震顫（ET)關(guān)聯(lián)的敏感性薈萃分析結(jié)果。

已經(jīng)進(jìn)行了一些關(guān)于基因變異在特發(fā)性震顫（ET)中的作用的薈萃分析 ，但這些薈萃分析未報(bào)告任何關(guān)聯(lián)。最后， STK32B rs10937625 與 ET之間的邊際關(guān)聯(lián)應(yīng)謹(jǐn)慎解讀，因?yàn)樵摲治鰞H基于兩項(xiàng)針對(duì)亞洲人群的基因解碼。

佳學(xué)基因觀點(diǎn)

在本綜述中，佳學(xué)基因檢測(cè)全面回顧了74篇關(guān)于導(dǎo)致ET易感性的基因和基因位點(diǎn)的文章。基于佳學(xué)基因檢測(cè)的基因解碼結(jié)果，佳學(xué)基因檢測(cè)已對(duì)超過(guò)50個(gè)基因/基因位點(diǎn)進(jìn)行了基因解碼，以確定其與ET的可能關(guān)聯(lián)。佳學(xué)基因檢測(cè)的薈萃分析結(jié)果表明，LINGO1 rs9652490和STK32B rs10937625可能在一定程度上影響ET易感性。然而，盡管已開(kāi)展了大量基因解碼，并付出了巨大的努力來(lái)識(shí)別ET基因，但尚未出現(xiàn)一致且重復(fù)的結(jié)果。在某種程度上，這些可以歸因于診斷困難（因?yàn)樵\斷基于臨床評(píng)估）基因解碼中血統(tǒng)的異質(zhì)性、種族、樣本量功效的變化、基因解碼之間不同的統(tǒng)計(jì)和方法學(xué)方法以及其他混雜因素。

佳學(xué)基因檢測(cè)的基因解碼存在一些局限性。首先，為了呈現(xiàn)盡可能準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，佳學(xué)基因檢測(cè)納入的基因解碼未進(jìn)行任何質(zhì)量評(píng)估。此外，雖然通過(guò)佳學(xué)基因檢測(cè)的檢索策略未能獲得部分符合條件的基因解碼的可能性不大，但也不能完全排除。最后，如果納入更多關(guān)于胚胎性胚胎（ET）的家族、雙胞胎和全外顯子組基因解碼，本綜述的穩(wěn)健性將更高。

鑒于上述考慮，需要開(kāi)展合作基因解碼，并調(diào)整其他可能的ET混雜因素（例如攝入β-咔啉生物堿、咖啡因和乙醇、哈爾曼、接觸殺蟲(chóng)劑、鉛和其他重金屬、抗氧化劑、吸煙和衰老等）。如此，才能揭示ET的病理生理機(jī)制以及遺傳和環(huán)境因素對(duì)ET的凈效應(yīng)。