【佳學基因檢測】非小細胞肺癌的不同基因檢測

一、致病基因鑒定：識別高致病性驅(qū)動突變 

1. 驅(qū)動基因識別意義

非小細胞肺癌中最重要的檢測內(nèi)容是體細胞驅(qū)動基因，這些基因突變會直接決定治療方案與預后。關(guān)鍵靶向驅(qū)動基因包括：

• EGFR（表皮生長因子受體）：敏感突變（19 exon缺失、21 L858R）在亞洲人群高達30–50%，歐美約10–35%。

• ALK融合基因：約4–7%的患者，宜使用ALK抑制劑。

• ROS1融合基因：占比約2%，同樣適用Crizotinib等靶向藥。

• BRAF V600E、MET exon 14跳躍/擴增、RET融合、HER2突變、NTRK融合等均提供靶向治療機會。

• KRAS（尤其G12C）：約25%的NSCLC患者攜帶，雖此前認為“無效”，但最新KRAS G12C抑制劑已獲得FDA批準，如Sotorasib。

驅(qū)動基因檢測需覆蓋DNA突變、融合基因與擴增信號，通常采用多基因NGS Panel完成。

2. 胚系遺傳風險基因

雖NSCLC與吸煙關(guān)系密切，但少部分患者尤其非吸煙者，可能攜帶胚系突變基因，如BRCA1/2、TP53、STK11、KEAP1等。基因檢測幫助評估患者及其家屬的綜合風險。

二、風險基因檢測：評估發(fā)病風險 & 早篩策略

1. 遺傳易感與多基因風險評分（PRS）

盡管NSCLC主要與煙草暴露相關(guān)，但25%為非吸煙者。遺傳易感在其中扮演角色，研究指出約8%肺癌與遺傳相關(guān)。通過BRCA等風險基因與PRS模型組合計算，可對非吸煙高風險人群實施早篩。

2. 家族史引導下的精準管理

具肺癌、乳腺癌等家族史者，尤其年輕發(fā)病者，應結(jié)合LDCT與基因檢測實現(xiàn)高風險個體提前篩查與精細干預。

三、靶向用藥基因檢測：精準治療的關(guān)鍵路徑

1. EGFR靶向治療

• 一代EGFR-TKI（Erlotinib、Gefitinib）適用于敏感突變；

• 二代EGFR-TKI（Afatinib、Dacomitinib）效果更廣泛；

• 三代EGFR-TKI（Osimertinib / Lazertinib）能覆蓋T790M突變，且更安全；

• 耐藥機制（如C797S）引導后續(xù)新一代抑制劑或組合治療策略。

2. ALK/ROS1等融合相關(guān)靶向藥

針對ALK、ROS1、RET、MET、BRAF、NTRK等產(chǎn)生的融合與突變，已有多種FDA批準靶向藥物可選，應于初始診斷時一并檢測。

3. KRAS G12C靶向突破

曾被視為“不可觸達”的KRAS G12C已通過Sotorasib、Adagrasib獲批，突變檢測指導患者獲得新療法機會。

四、術(shù)后微小殘留病灶（MRD）檢測：ctDNA 的早期預警價值

1. ctDNA概念與意義

手術(shù)后體內(nèi)可能仍存在無法影像學識別的腫瘤細胞或DNA片段，稱為MRD。國內(nèi)外研究顯示ctDNA陽性預示術(shù)后復發(fā)風險大增，PFS/OS顯著下降

• Tumor-informed：基于腫瘤組織檢測所有突變構(gòu)建個性化追蹤譜；

• Tumor-naive（agnostic）：使用固定Panel檢測高頻突變和突變負荷；

• AI與多模態(tài)分析可增強識別準確性 。

3. 臨床應用價值

• ctDNA檢測可比影像學提前4–5個月發(fā)現(xiàn)復發(fā)；

• 陽性者提示復發(fā)風險高，應增強輔助治療；

• 陰性者可減少隨訪頻率，降低醫(yī)療負擔。

五、術(shù)后療效與復發(fā)監(jiān)測：動態(tài)全程干預策略

1. ctDNA 動態(tài)監(jiān)測

• 治療早期反饋：ctDNA濃度快速下降為治療有效預測；

• 復發(fā)預警：陰轉(zhuǎn)陽為最早復發(fā)信號，提前介入治療；

• 耐藥檢測：EGFR-T790M、MET擴增等機制可早期提示并指導采用二線藥物。

2. 實踐指南建議

ASCO/ESMO/NCCN逐步將ctDNA監(jiān)測納入術(shù)后輔助治療與長期隨訪方案中，用于判斷療效、識別耐藥、調(diào)整策略。

六、為何全面檢測如此重要？

1. 層級整合：從胚系→體細胞→MRD實現(xiàn)多層面全流程精準管理。

2. 捕獲腫瘤異質(zhì)性：ctDNA能反映多個部位、多亞克隆突變圖譜。

3. 動態(tài)調(diào)整治療：抵抗克服、方案升級–一旦檢測出耐藥突變，可及時更換藥物。

4. 成本與風險管理：早期準確識別不必要的治療，降低經(jīng)濟與治療負擔。

5. 指南趨勢：國際專家推薦新診斷NSCLC即進行多基因檢測，術(shù)后結(jié)合ctDNA監(jiān)控展開方案。

七、實施流程建議

1. 診斷階段：組織 + 血液樣品 → NGS Panel（胚系+體細胞）；

2. 手術(shù)前后：建立個性化ctDNA追蹤模型；

3. 輔助治療階段：定期（如3-6月）監(jiān)測ctDNA；

4. 長期隨訪階段：血液檢測結(jié)合影像與生物標志物；

5. 復發(fā)或耐藥階段：再次進行NGS評估，指導二線治療方案。

八、展望與挑戰(zhàn)

• 技術(shù)進步：AI 與多模態(tài)分析將顯著提高 ctDNA 檢出敏感性（最低0.002%突變頻率）。

• 標準尚未統(tǒng)一：ctDNA檢測的質(zhì)量控制、采樣時點、解讀規(guī)則仍需國際專家共識。

• 成本問題：高靈敏度檢測價格較高，仍需成本-效益評估。

九、總結(jié)

非小細胞肺癌的基因檢測不是一次性的“靶點識別”，而是從診斷—治療—監(jiān)控—復發(fā)干預全過程的精準醫(yī)療閉環(huán)。通過整合胚系與體細胞靶點、手術(shù)后ctDNA動態(tài)追蹤、耐藥突變檢測等功能，實現(xiàn)真正的個體化管理。