【佳學(xué)基因檢測(cè)】精神藥物基因組學(xué)在精神病學(xué)中的應(yīng)用與未來(lái)發(fā)展

精神病藥物用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)導(dǎo)讀

精神藥物的療效和耐受性是精神障礙患者及其醫(yī)療提供者面臨的關(guān)鍵治療問(wèn)題。對(duì)于某些患者，找到療效和耐受性最佳的藥物可能需要數(shù)月甚至數(shù)年的試錯(cuò)過(guò)程。當(dāng)前的治療策略（如臨床實(shí)踐指南、治療算法）在群體層面上具有一定價(jià)值，但在個(gè)體層面上常常不足。這部分歸因于個(gè)體間在藥代動(dòng)力學(xué)（吸收、分布、代謝、排泄）和藥效動(dòng)力學(xué)（受體、信號(hào)通路）相關(guān)基因的變異，這些基因在很大程度上決定了藥物的療效和耐受性。藥物基因組學(xué)（PGx）是一種精準(zhǔn)處方策略，通過(guò)評(píng)估這些基因變異來(lái)指導(dǎo)某些精神藥物的選擇和劑量調(diào)整。本文回顧了PGx在精神病學(xué)中的興起、當(dāng)前證據(jù)基礎(chǔ)及臨床實(shí)施現(xiàn)狀，并探討了通過(guò)PGx指導(dǎo)策略與新興技術(shù)（如藥物表觀基因組學(xué)、藥物微生物組學(xué)、藥物轉(zhuǎn)錄組學(xué)、藥物蛋白質(zhì)組學(xué)、藥物代謝組學(xué)）的融合，未來(lái)精準(zhǔn)精神病學(xué)的增長(zhǎng)潛力。

關(guān)鍵詞：

抗抑郁藥、抗精神病藥、實(shí)施、心理健康、藥物基因組學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、精神病學(xué)、精神藥理學(xué)、精神藥物

引言

對(duì)于中重度精神障礙患者，藥物治療被視為首選治療方案之一。然而，為每位患者找到有效且耐受性良好的藥物通常是一個(gè)臨床挑戰(zhàn)，可能需要數(shù)月甚至數(shù)年的時(shí)間，依賴(lài)現(xiàn)有的治療方案。這一挑戰(zhàn)部分源于常用精神藥物（如抗抑郁藥、抗精神病藥）在療效和耐受性上的個(gè)體差異，以及群體層面有效的治療方案不一定適合個(gè)體。例如，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，約三分之一的重性抑郁障礙（MDD）患者在遵循STAR*D治療方案后無(wú)法實(shí)現(xiàn)癥狀緩解（Rush et al., 2006）。因此，需要額外的處方策略來(lái)增強(qiáng)現(xiàn)有治療方案，提升精神障礙的藥物管理效果。藥物基因組學(xué)（PGx），即利用個(gè)體基因信息預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)的研究與應(yīng)用，已成為推動(dòng)精準(zhǔn)精神病學(xué)運(yùn)動(dòng)的重要策略（Maruf & Bousman, 2022）。PGx指導(dǎo)的處方策略通過(guò)利用藥代動(dòng)力學(xué)（如吸收、分布、代謝、排泄）和藥效動(dòng)力學(xué)（如受體、信號(hào)通路）相關(guān)基因的變異，確定藥物是否有效或耐受。對(duì)于某些精神藥物（如精神興奮劑），這些過(guò)程尚未完全闡明；而對(duì)于其他藥物（如抗抑郁藥、抗精神病藥），基因變異與藥物暴露（血藥濃度）及臨床結(jié)局（如不良反應(yīng)、癥狀緩解）之間的穩(wěn)健關(guān)聯(lián)已建立并可用于實(shí)施（Bousman et al., 2021）。目前，人白細(xì)胞抗原（HLA）家族和細(xì)胞色素P450（CYP）家族的基因變異證據(jù)最為充分，特別是HLA-A、HLA-B及CYP2C19、CYP2D6、CYP2B6。本文回顧了PGx在精神病學(xué)中的興起、當(dāng)前證據(jù)基礎(chǔ)及臨床實(shí)施現(xiàn)狀，并探討了通過(guò)PGx指導(dǎo)策略與新興技術(shù)融合，未來(lái)精準(zhǔn)精神病學(xué)的增長(zhǎng)潛力。

精神病學(xué)中PGx的興起

PGx在精神病學(xué)中的興起可追溯至古希臘，相關(guān)細(xì)節(jié)已在其他文獻(xiàn)中詳細(xì)描述（Ampong, 2019; Müller & Rizhanovsky, 2020）。簡(jiǎn)而言之，希臘科學(xué)家畢達(dá)哥拉斯描述了一種不良反應(yīng)（現(xiàn)稱(chēng)為急性溶血性貧血），某些人在食用蠶豆后會(huì)出現(xiàn)，而其他人則不會(huì)。盡管當(dāng)時(shí)畢達(dá)哥拉斯并未知曉這是由葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）基因變異引起的，但這被認(rèn)為是首次PGx觀察（Meletis, 2012）。然而，現(xiàn)代PGx的基礎(chǔ)直到20世紀(jì)才得以建立，源于Archibald Garrod（Prasad & Galbraith, 2005）、Arno Motulsky（Motulsky, 1957）、Friedrich Vogel（Vogel, 1959）和Werner Kalow（Kalow, 1962）的開(kāi)創(chuàng)性工作，以及2003年人類(lèi)基因組計(jì)劃的完成，這些事件推動(dòng)了PGx在精神病學(xué)中的應(yīng)用（圖1）。
圖1：精神病學(xué)中藥物基因組學(xué)興起的主要事件。
AMP：分子病理學(xué)會(huì)；CPIC：臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟；CPNDS：加拿大藥物基因組學(xué)藥物安全網(wǎng)絡(luò)；DPWG：荷蘭藥物基因組學(xué)工作組；FDA：美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局；ISPG：國(guó)際精神病學(xué)遺傳學(xué)會(huì)；PGRN：藥物基因組學(xué)全球研究網(wǎng)絡(luò)；PGx：藥物基因組學(xué)；PharmGKB：藥物基因組學(xué)知識(shí)庫(kù)；PharmVar：藥物基因變異聯(lián)盟。其中最具影響的事件是藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟的建立，如臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟（CPIC）和荷蘭藥物基因組學(xué)工作組（DPWG）。這些聯(lián)盟通過(guò)制定基于證據(jù)、經(jīng)同行評(píng)審且免費(fèi)的臨床處方指南，促進(jìn)了PGx測(cè)試在患者護(hù)理中的應(yīng)用。2008年，DPWG發(fā)布了首份與精神病學(xué)相關(guān)的PGx劑量指南，涵蓋了抗抑郁藥（如氯米帕明、丙米嗪、諾替普林、帕羅西汀、文拉法辛）、抗精神病藥（如氟哌啶醇、利培酮、唑克噴昔）和一種用于注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）的藥物（阿托西?。贑YP2D6基因型（Swen et al., 2008）。2011年，這些指南更新，新增了其他抗抑郁藥（如阿米替林、西酞普蘭、多塞平、艾司西酞普蘭、舍曲林）和抗精神病藥（如阿立哌唑、氟奮乃靜）的劑量推薦，基于CYP2C19或CYP2D6基因型（Swen et al., 2011）。CPIC隨后于2013年發(fā)布了三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（Hicks et al., 2013）和卡馬西平（Leckband et al., 2013）的劑量指南，2015年發(fā)布選擇性血清素再攝取抑制劑指南（Hicks et al., 2015），2019年發(fā)布阿托西汀指南（Brown et al., 2019）。CPIC對(duì)三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、卡馬西平/奧卡西平及血清素再攝取抑制劑抗抑郁藥的指南分別于2016年（Hicks et al., 2016）、2018年（Phillips et al., 2018）和2023年（Bousman et al., 2023）更新。2023年，DPWG再次更新抗精神病藥處方指南，新增了布雷西匹唑和匹莫齊特的劑量推薦（基于CYP2D6基因型）及喹硫平的劑量推薦（基于CYP3A4基因型）（Beunk et al., 2023）。預(yù)計(jì)2024年CPIC將發(fā)布抗精神病藥劑量指南。迄今，CPIC和DPWG已共同為14種抗抑郁藥、7種抗精神病藥、3種抗驚厥藥/情緒穩(wěn)定劑及1種ADHD藥物制定了基于PGx的劑量指南（表1）。這些指南得到美國(guó)健康系統(tǒng)藥劑師協(xié)會(huì)（ASHP）、美國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)（ASCPT）、加拿大兒科學(xué)會(huì)及六個(gè)歐洲醫(yī)療組織（包括歐洲臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)和歐洲醫(yī)院藥劑師協(xié)會(huì)）的認(rèn)可。此外，2020年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)23andMe提供無(wú)需額外認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的CYP2C19測(cè)試，用于西酞普蘭，標(biāo)志著首個(gè)針對(duì)精神藥物的FDA批準(zhǔn)PGx測(cè)試（Food & Drug Administration, 2020）。國(guó)際精神病學(xué)遺傳學(xué)會(huì)的專(zhuān)家組達(dá)成共識(shí)，當(dāng)前證據(jù)支持使用CYP2D6和CYP2C19測(cè)試指導(dǎo)抗抑郁藥、抗精神病藥及阿托西汀的劑量，以及在卡馬西平或奧卡西平治療前進(jìn)行HLA-A和HLA-B測(cè)試（Bousman et al., 2021）。

表1：具有藥物基因組學(xué)處方指南的藥物-基因?qū)?/h3>

類(lèi)別	藥物	基因	可操作的基因型預(yù)測(cè)表型	推薦總結(jié)	來(lái)源	證據(jù)等級(jí)
抗抑郁藥	西酞普蘭	CYP2C19	UM或PM	選擇替代藥物	CPIC	1A
	艾司西酞普蘭	CYP2C19	UM或PM	選擇替代藥物	CPIC	1A
	氟伏沙明	CYP2D6	PM	起始劑量降低25-50%，緩慢滴定	CPIC	1A
	帕羅西汀	CYP2D6	UM	選擇替代藥物	CPIC	1A
			IM	起始劑量降低，緩慢滴定
			PM	起始及維持劑量降低50%，緩慢滴定
	舍曲林	CYP2C19-CYP2B6	UM-UM; UM-RM; RM-UM	維持劑量增加或選擇替代藥物	CPIC	1A
			NM-IM; IM-NM; IM-PM	緩慢滴定，維持劑量降低
			NM-PM	起始劑量降低，緩慢滴定，維持劑量降低25%
			PM-UM; PM-NM; PM-IM	起始劑量降低，緩慢滴定，維持劑量降低50%
			PM-PM	選擇替代藥物
	地西帕明	CYP2D6	UM或PM	選擇替代藥物	CPIC	1A
			IM	起始劑量降低25%
	諾替普林	CYP2D6	UM或PM	選擇替代藥物	CPIC	1A
			IM	起始劑量降低25%
	阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、曲米帕明	CYP2C19-CYP2D6	UM-UM; UM-NM; UM-IM; UM-PM; RM-UM; RM-NM; RM-IM, RM-PM; NM-UM; NM-PM; IM-UM; IM-PM; PM-UM; PM-NM, PM-IM; PM-PM	選擇替代藥物	CPIC	1A
			NM-IM; IM-NM	起始劑量降低25%
	文拉法辛	CYP2D6	PM	選擇替代藥物	CPIC	1A
	沃替西汀	CYP2D6	UM	選擇替代藥物	CPIC	1A
			PM	起始劑量降低50%，滴定至最大劑量10 mg
抗精神病藥	阿立哌唑	CYP2D6	PM	每日不超過(guò)10 mg	DPWG	1A
	布雷西匹唑	CYP2D6	PM	正常劑量的50%	DPWG	1A
	利培酮	CYP2D6	UM	選擇替代藥物	DPWG	1A
			PM	正常劑量的67%
	喹硫平	CYP2D6	PM	選擇替代藥物或正常劑量的30%	DPWG	1A
	氟哌啶醇	CYP2D6	UM	正常劑量的1.5倍或選擇替代藥物	DPWG	1A
			PM	正常劑量的60%
	匹莫齊特	CYP2D6	IM	正常劑量的80%	DPWG	1A
			PM	正常劑量的50%
	唑克噴昔	CYP2D6	IM	正常劑量的75%	DPWG	1A
			PM	正常劑量的50%
ADHD	阿托西汀	CYP2D6	UM	選擇替代藥物	DPWG	1A
			IM或PM	維持劑量降低
抗驚厥藥/情緒穩(wěn)定劑	卡馬西平	HLA-A - HLA-B	A31:01或B15:02攜帶者	選擇替代藥物	CPIC	1A
	奧卡西平	HLA-B	B*15:02攜帶者	選擇替代藥物	CPIC	1A

注：IM：中度代謝者；NM：正常代謝者；PM：弱代謝者；RM：快速代謝者；UM：超快速代謝者。

a 推薦截至2023年6月1日。完整推薦、證據(jù)綜述和更新可在藥物基因組學(xué)知識(shí)庫(kù)獲?。?a data-copy-preserve="1" href="https://www.pharmgkb.org/" rel="noopener noreferrer nofollow" role="link" target="_blank">https://www.pharmgkb.org/

b 證據(jù)等級(jí)分配信息可在此找到：https://www.pharmgkb.org/page/clinAnnLevels

精神病學(xué)中PGx測(cè)試的實(shí)施

盡管已有PGx劑量指南、FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品標(biāo)簽中包含PGx信息以及專(zhuān)業(yè)學(xué)會(huì)的認(rèn)可，PGx測(cè)試在常規(guī)心理健康護(hù)理中的采用仍較為有限。根據(jù)創(chuàng)新采用曲線（Rogers, 1981），精神病學(xué)中的PGx處于“早期采用者”階段，正接近“鴻溝”，即創(chuàng)新要么失敗，要么成功獲得足夠牽引力進(jìn)入“早期多數(shù)”階段，實(shí)現(xiàn)可持續(xù)采用?？缭竭@一鴻溝的障礙已在其他文獻(xiàn)中詳細(xì)討論，包括：（1）臨床療效和成本效益的不確定性（Maruf & Bousman, 2022; Morris et al., 2022; Murphy et al., 2022）；（2）臨床普遍性的低認(rèn)知（Bousman et al., 2021）；（3）標(biāo)準(zhǔn)化和監(jiān)管不足（Bousman & Dunlop, 2018; Bousman, Jaksa, & Pantelis, 2017; Fan & Bousman, 2019）；（4）未納入臨床實(shí)踐指南（Maruf & Bousman, 2022）；（5）難以整合進(jìn)電子健康/醫(yī)療記錄（Caraballo et al., 2020; Gammal et al., 2021）；（6）測(cè)試成本高且報(bào)銷(xiāo)不平等（Empey et al., 2021）；（7）終端用戶(hù)知識(shí)和教育不足（Bousman et al., 2022b; Hayashi & Bousman, 2022; Jameson et al., 2021; Jessel et al., 2022; Soda et al., 2023）。然而，這些障礙并非不可逾越。為克服這些障礙，我們建議：（1）開(kāi)展真實(shí)世界和對(duì)照研究，評(píng)估PGx的臨床療效和成本效益；（2）投資發(fā)現(xiàn)更多PGx標(biāo)記，特別是藥效動(dòng)力學(xué)相關(guān)的標(biāo)記，擴(kuò)展可操作推薦的藥物范圍；（3）政府或臨床學(xué)會(huì)參與制定和實(shí)施PGx測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)；（4）PGx專(zhuān)家組（如CPIC）與制定臨床實(shí)踐指南的專(zhuān)業(yè)學(xué)會(huì)合作；（5）電子健康/醫(yī)療記錄制造商優(yōu)化產(chǎn)品設(shè)計(jì)，整合PGx數(shù)據(jù)；（6）鼓勵(lì)醫(yī)療支付者采用確保公平獲取PGx測(cè)試的報(bào)銷(xiāo)策略；（7）投資開(kāi)發(fā)和維護(hù)針對(duì)醫(yī)學(xué)生、高級(jí)臨床醫(yī)生、藥劑師、遺傳咨詢(xún)師和社區(qū)的PGx教育材料。成功的PGx測(cè)試實(shí)施案例已存在（Duarte et al., 2021; Luczak et al., 2021）。2004年，辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心成為首家提供精神病學(xué)PGx測(cè)試的機(jī)構(gòu)，如今所有住院精神科患者均接受常規(guī)PGx測(cè)試（Ramsey et al., 2018）。其他創(chuàng)新者包括圣猶大兒童研究醫(yī)院（Hoffman et al., 2014）、梅奧診所（Bielinski et al., 2014）、范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（Van Driest et al., 2014）、佛羅里達(dá)大學(xué)健康個(gè)性化醫(yī)學(xué)計(jì)劃（Cavallari et al., 2017）等。截至2023年3月，全球至少70家機(jī)構(gòu)正在實(shí)施PGx指導(dǎo)處方，其中多數(shù)包括精神科適應(yīng)癥（CPIC, 2019）。與學(xué)術(shù)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)并行，商業(yè)PGx實(shí)驗(yàn)室也在精神病學(xué)PGx臨床實(shí)施中發(fā)揮作用。2006年，Assurex Health（現(xiàn)為Myriad Neuroscience）成立，成為首家專(zhuān)注于精神藥物的商業(yè)PGx測(cè)試實(shí)驗(yàn)室（Assurex Health, 2016）。此后，眾多商業(yè)PGx實(shí)驗(yàn)室涌現(xiàn)（Bousman & Hopwood, 2016; Maruf et al., 2020）。目前，PGx測(cè)試的臨床試驗(yàn)多由商業(yè)實(shí)驗(yàn)室支持。例如，13項(xiàng)研究抗抑郁藥PGx測(cè)試療效的臨床試驗(yàn)中有11項(xiàng)由商業(yè)PGx測(cè)試實(shí)驗(yàn)室支持（Brown et al., 2022）。這些試驗(yàn)顯示，接受PGx指導(dǎo)的抗抑郁藥治療患者比常規(guī)治療患者實(shí)現(xiàn)癥狀緩解的可能性高41%（95% CI 15–74%）（Brown et al., 2022）。然而，學(xué)術(shù)和臨床界對(duì)行業(yè)偏見(jiàn)、不當(dāng)比較組及干預(yù)盲法不足表示擔(dān)憂（Smith & Nemeroff, 2020）。FDA也對(duì)商業(yè)PGx測(cè)試實(shí)驗(yàn)室的聲明提出關(guān)切，2019年向Inova Genomics Laboratory發(fā)出警告函（FDA, 2019），并發(fā)布兩項(xiàng)安全通告，警告使用非基于FDA批準(zhǔn)標(biāo)簽的PGx測(cè)試結(jié)果（Ellingrod, 2019）。為應(yīng)對(duì)這些批評(píng)，多個(gè)研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)已啟動(dòng)（試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT03749629, NCT04623099, NCT04445792, ACTRN12621000181808, ACTRN12621001374853）。此外，F(xiàn)DA在PGx領(lǐng)域更加主動(dòng)，2020年發(fā)布并定期更新“藥物基因組學(xué)關(guān)聯(lián)表”（Food & Drug Administration, 2021），并于2023年發(fā)布藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)提交的草案指南（FDA, 2023）。然而，F(xiàn)DA關(guān)聯(lián)表中的106個(gè)基因-藥物對(duì)中，僅39個(gè)納入CPIC指南，造成實(shí)施者和測(cè)試開(kāi)發(fā)者困惑（Pritchard et al., 2022）。預(yù)計(jì)隨著CPIC與FDA溝通加強(qiáng)及證據(jù)基礎(chǔ)增長(zhǎng)，雙方一致性將提高。

精神病學(xué)中PGx的未來(lái)發(fā)展

除了解決上述實(shí)施障礙，PGx指導(dǎo)處方的增長(zhǎng)將部分依賴(lài)于對(duì)其他藥物組學(xué)方法（如多基因評(píng)分、藥物表觀基因組學(xué)、藥物代謝組學(xué)、藥物轉(zhuǎn)錄組學(xué)、藥物蛋白質(zhì)組學(xué)、藥物微生物組學(xué)）的投資和整合。以下總結(jié)了這些方法的研究進(jìn)展。未來(lái)，這些方法結(jié)合個(gè)人和環(huán)境因素將為更多精神藥物提供可操作的劑量推薦并優(yōu)化現(xiàn)有推薦（圖2）。
圖2：未來(lái)精準(zhǔn)精神藥物處方?jīng)Q策支持的概念模型。

PK：藥代動(dòng)力學(xué)；PD：藥效動(dòng)力學(xué)。改編自Maruf和Bousman（2021）。大數(shù)據(jù)時(shí)代（如生物銀行和全基因組關(guān)聯(lián)研究）促進(jìn)了從大型基因組數(shù)據(jù)集中提取PGx信息的工具開(kāi)發(fā)以及全基因組分析策略。多基因評(píng)分是一種策略，通過(guò)數(shù)學(xué)方法整合全基因組變異，預(yù)測(cè)個(gè)體臨床結(jié)局（如藥物反應(yīng)）的概率。近期系統(tǒng)綜述顯示，59%的多基因評(píng)分PGx研究集中在精神和行為疾病領(lǐng)域（Johnson et al., 2022）。抗抑郁藥（Li et al., 2020; Pain et al., 2022）、氯氮平（Okhuijsen-Pfeifer et al., 2022; Pardiñas et al., 2023）和鋰（Amare et al., 2023）的多基因評(píng)分研究結(jié)果喜憂參半，解釋的變異較?。?lt;10%）。盡管如此，臨床實(shí)施尚不成熟，需開(kāi)發(fā)提高多基因評(píng)分臨床解釋性的新方法，如藥物基因富集評(píng)分（Reay et al., 2020）。藥物表觀基因組學(xué)研究表觀遺傳變化與藥物反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。表觀遺傳學(xué)指可遺傳且可能可逆的化學(xué)修飾（如甲基化、乙?；?、磷酸化），可改變基因表達(dá)而不改變DNA序列（Dupont et al., 2009）?？挂钟羲幈碛^基因組學(xué)研究主要聚焦于腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（SLC6A4、SLC6A2）和血清素受體（HTR1A、HTR1B）的甲基化，結(jié)果有前景但不一致（Hack et al., 2019）。抗精神病藥表觀基因組學(xué)研究主要評(píng)估血清素系統(tǒng)（SLC6A4、HTR1A、HTR2A）和多巴胺系統(tǒng)（DRD2）的甲基化變化（Ovenden et al., 2018）。盡管有希望，藥物表觀基因組學(xué)尚未準(zhǔn)備好用于臨床實(shí)施，但未來(lái)有望貢獻(xiàn)于處方?jīng)Q策工具。藥物微生物組學(xué)研究腸道微生物群與藥物的相互作用（Cussotto et al., 2019; Generoso et al., 2021; Brown et al., 2023）。腸道微生物可直接影響精神藥物的吸收、分布、代謝和排泄，或間接調(diào)節(jié)宿主CYP酶（Collins & Patterson, 2020; Dempsey & Cui, 2019）。特定細(xì)菌可能改變藥物代謝，增加活性代謝物，從而影響療效或不良反應(yīng)（Wan & Zuo, 2022; Zeng et al., 2021）。目前證據(jù)主要來(lái)自臨床前研究（Cussotto et al., 2019），但近期研究表明微生物表達(dá)模式與治療抵抗（Thompson et al., 2023）、SSRI（Gao et al., 2023）和抗精神病藥（Yuan et al., 2021）反應(yīng)相關(guān)。藥物轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究轉(zhuǎn)錄組變異與藥物反應(yīng)個(gè)體差異的關(guān)聯(lián)。候選基因表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)SLC6A4、IL1β、TNF和FKBP5基因與藥物反應(yīng)顯著相關(guān)（Belzeaux et al., 2018）。全基因組轉(zhuǎn)錄組研究顯示干擾素調(diào)節(jié)因子7（IRF7）在西酞普蘭應(yīng)答者中上調(diào)（Mamdani et al., 2011）。盡管無(wú)穩(wěn)健臨床試驗(yàn)證據(jù)，新RNA測(cè)序技術(shù)將推動(dòng)精神病學(xué)轉(zhuǎn)錄組研究（Maruf & Bousman, 2021）。藥物蛋白質(zhì)組學(xué)研究藥物治療引起的特定蛋白水平變化。精神病學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)研究聚焦于細(xì)胞通訊、炎癥及細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)蛋白（Cassoli et al., 2016）。例如，七種蛋白預(yù)測(cè)抗精神病藥治療的精神分裂癥患者陽(yáng)性癥狀改善（Schwarz et al., 2012）。目前無(wú)驗(yàn)證的蛋白質(zhì)組標(biāo)記可用于臨床。藥物代謝組學(xué)研究代謝物差異與藥物反應(yīng)個(gè)體差異的關(guān)聯(lián)。精神病學(xué)代謝組學(xué)研究有限，但藥物代謝組學(xué)研究網(wǎng)絡(luò)的成立表明未來(lái)將有更多發(fā)現(xiàn)（Kaddurah-Daouk et al., 2015）。例如，西酞普蘭/艾司西酞普蘭治療后，色氨酸、酪氨酸和嘌呤代謝通路激活（Bhattacharyya et al., 2019）。非組學(xué)信息（如年齡、性別、腎/肝功能、炎癥、伴隨藥物、生活方式）的整合對(duì)PGx指導(dǎo)處方至關(guān)重要。這些因素可通過(guò)表型轉(zhuǎn)換影響基因預(yù)測(cè)表型與臨床觀察表型的不一致（Mostafa et al., 2019; Preskorn et al., 2013）。機(jī)器學(xué)習(xí)算法可結(jié)合多標(biāo)記和臨床信息提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性（Bobo et al., 2022）。

結(jié)論

在短時(shí)間內(nèi)，精神病學(xué)中的PGx指導(dǎo)處方已成為一種基于證據(jù)的策略，值得納入精神病學(xué)工具箱。PGx不會(huì)取代現(xiàn)有處方策略（如治療藥物監(jiān)測(cè)、肝/腎功能測(cè)試、臨床實(shí)踐指南），但已并將繼續(xù)增強(qiáng)某些精神藥物的選擇和劑量調(diào)整。為充分發(fā)揮PGx的潛力，必須聚焦于整合PGx數(shù)據(jù)與其他組學(xué)、個(gè)人和環(huán)境數(shù)據(jù)的綜合方法。借助機(jī)器學(xué)習(xí)、人工智能和電子健康記錄的全球轉(zhuǎn)變，未來(lái)幾年有望實(shí)現(xiàn)此類(lèi)整合的應(yīng)用。為推動(dòng)這一轉(zhuǎn)變，精神藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)收集并存儲(chǔ)生物樣本，以支持多組學(xué)研究。有了這些數(shù)據(jù)，PGx指導(dǎo)處方的臨床適應(yīng)癥和全球采用有望顯著擴(kuò)展。