【佳學(xué)基因檢測】不同類型喉癌發(fā)生的基因原因：遺傳性與機(jī)理

在過去幾十年中，人類在喉癌分子生物學(xué)方面取得了顯著突破，對該疾病的特性有了更為深入的認(rèn)識(shí)。盡管與之相關(guān)的分子層面研究和臨床探索不斷擴(kuò)展，但患者的總體生存率與三十年前相比并無顯著改善。由于在大規(guī)模數(shù)據(jù)庫建立前，喉癌的器官保留治療尚未廣泛施行，這可能影響了對療效的準(zhǔn)確評(píng)估，但當(dāng)前情況仍顯示治療效果存在提升空間。盡管戒煙依然是防治喉癌的核心措施之一，未來若要在提高生存率方面取得突破，則有必要引入分子生物標(biāo)志物，作為預(yù)測手段來甄別哪些患者可能從器官保留治療中真正獲益。這一策略或?qū)⒊蔀樘嵘熜У闹匾较?。此外，研發(fā)并聯(lián)合使用新型治療手段和生物標(biāo)志物，選擇性地應(yīng)用于特定人群，可能進(jìn)一步優(yōu)化生存率。如果能夠準(zhǔn)確識(shí)別出潛在受益者——無論是在延長生存期還是在保留喉功能方面——那么針對Notch通路、EGFR、VRK1或DNA損傷修復(fù)機(jī)制的靶向抑制劑有望成為未來治療的主流方法，這也可能標(biāo)志著喉癌臨床干預(yù)的新轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：生物標(biāo)志物；喉癌；喉部保留；治療策略；分子機(jī)制

一、疾病概況

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）約占全球確診癌癥總數(shù)的4%，2008年新增病例超過50萬例，其中喉癌約15.1萬例（男性13萬例，女性2.1萬例）。該年全球的喉癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為每10萬人中2.3例，估計(jì)死亡人數(shù)為8.2萬人。

煙草和酒精被公認(rèn)為是喉癌的主要致病因素。喉部不同解剖亞區(qū)對這些因素的敏感性存在差異，尤以聲門上區(qū)更為顯著。此外，接觸某些職業(yè)性粉塵（如煤塵、硬質(zhì)合金顆粒）及氯化溶劑，也被視為潛在風(fēng)險(xiǎn)因子。人乳頭瘤病毒（HPV）雖然在口咽癌中的作用已得到廣泛驗(yàn)證，其在喉癌發(fā)病中的影響仍不明朗。一項(xiàng)包含5000余名SCCHN患者的系統(tǒng)綜述顯示，HPV感染率為24%，低于口咽癌的35.6%。其中HPV16為喉癌中最常見的亞型，占16.6%。然而，重度吸煙（大于10包年）似乎與HPV感染狀態(tài)無顯著相關(guān)性。

此外，喉癌患者長期暴露于呼吸道和消化道的致癌環(huán)境中，使得他們患第二原發(fā)癌的概率較高：5年內(nèi)約為14%，10年內(nèi)升至26%，15年時(shí)達(dá)到37%。相比之下，飲食中攝入更多水果、蔬菜和富含胡蘿卜素的食物被認(rèn)為可能具有一定的保護(hù)作用。

影響總生存期（OS）的關(guān)鍵因素主要包括腫瘤分期，尤其是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，其對預(yù)后影響甚至高于腫瘤本體擴(kuò)展程度。其他影響因素還包括患者本身的合并疾病狀況、體能評(píng)分（ECOG PS）、持續(xù)性的煙酒使用、第二原發(fā)瘤的發(fā)生以及腫瘤的具體位置?？傮w來看，聲門上區(qū)與聲門下區(qū)癌的生存率均低于聲門癌，早期聲門癌的5年生存率可達(dá)82%，這可能與其被較早發(fā)現(xiàn)有關(guān)。

在無病生存（DFS）方面，除了PS評(píng)分和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移外，病理分期（pT）、手術(shù)邊緣狀態(tài)和術(shù)前是否進(jìn)行氣管切開也都與預(yù)后密切相關(guān)。此外，T4期腫瘤及舌根區(qū)域侵犯大于2厘米的患者更可能需要進(jìn)行挽救性喉切除術(shù)。

二、分子機(jī)制解析

遺傳易感性

近年來積累的大量表型和基因型數(shù)據(jù)支持SCCHN存在遺傳易感性。歷史隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性頭頸癌患者的一級(jí)親屬患SCCHN的相對風(fēng)險(xiǎn)達(dá)7.89（95% CI：1.50-41.6）。一項(xiàng)涵蓋8967例SCCHN患者和13,627例對照者的薈萃分析指出，一級(jí)親屬有SCCHN病史的人，其患病風(fēng)險(xiǎn)升高至1.7倍，尤其是當(dāng)受影響者是兄弟姐妹時(shí)（OR=2.2），風(fēng)險(xiǎn)明顯高于父母患病情況（OR=1.5）。此外，喉部和下咽部的解剖位置關(guān)聯(lián)更強(qiáng)。

多種與煙草致癌物和酒精代謝相關(guān)的基因多態(tài)性被認(rèn)為可能提升患病風(fēng)險(xiǎn)。其中，GSTM1基因缺失型顯著增加SCCHN，尤其是喉癌的風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.22）。CYP1A1的Ile462Val多態(tài)性中的Val等位基因也與SCCHN相關(guān)，在一項(xiàng)涵蓋12項(xiàng)研究的薈萃分析中，風(fēng)險(xiǎn)提升達(dá)35%。此外，ADH1B、ALDH2等基因的快速代謝型等位基因可能導(dǎo)致乙醛堆積，并與HNSCC高度相關(guān)，且其效應(yīng)在飲酒者中更為顯著。

一項(xiàng)病例對照研究指出，核苷酸切除修復(fù)（NER）通路中的SNPs也會(huì)影響喉癌易感性。例如，ERCC6的某些突變可降低喉癌風(fēng)險(xiǎn)，而ERCC5和RAD23B的突變則可能增加患病風(fēng)險(xiǎn)。XPD和ERCC1突變還與較短的無病生存期有關(guān)，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了NER系統(tǒng)在此類癌癥中的關(guān)鍵作用。

細(xì)胞遺傳變化

惡性轉(zhuǎn)化過程中常伴隨著染色體水平的異常。例如，3p、4q、8p、9p、11q、13q和17p的變異常在癌前白斑階段即被檢測到，其中9p21區(qū)的雜合性缺失（LOH）是早期病變中的典型遺傳事件。Califano等人于1996年提出了一種頭頸部腫瘤的分子演變模型，強(qiáng)調(diào)致癌進(jìn)展更可能是多種遺傳改變的積累，而非線性順序。

在頭頸癌中，多個(gè)關(guān)鍵區(qū)域存在擴(kuò)增現(xiàn)象，包括3q、5p、8q、11q13、18p等。其中，Cyclin D1基因在11q13區(qū)域的擴(kuò)增與腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)，其過表達(dá)可能通過調(diào)節(jié)G1/S期檢查點(diǎn)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。P63基因是p53家族成員之一，在鱗癌中也顯示致癌潛力，通常位于3q臂。

此外，染色體區(qū)域3p、5q、8p、9p、18q和21q的缺失在喉癌中同樣常見，尤其是18q缺失通常預(yù)示著較差的預(yù)后。最常見的缺失區(qū)域位于9p21-22，這一區(qū)域的丟失在多數(shù)侵襲性腫瘤以及早期癌前病變中都能觀察到。CDKN2A基因（編碼p16蛋白）是9p21內(nèi)的關(guān)鍵抑癌基因，作為Cyclin D1/CDK4通路的強(qiáng)效抑制因子，對細(xì)胞周期調(diào)控至關(guān)重要。值得注意的是，p16的擴(kuò)增并不一定伴隨Cyclin D1的失活。此外，p16的替代閱讀框產(chǎn)物ARF也通過不同機(jī)制發(fā)揮抑癌作用。實(shí)驗(yàn)研究顯示，無論是p16還是ARF的表達(dá)，均能顯著抑制頭頸癌細(xì)胞生長。

約 14% 的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）樣本存在 p16 基因的雜合性缺失（LOH），這表明該區(qū)域的丟失在喉癌的發(fā)生和進(jìn)展中具有潛在關(guān)鍵作用。此外，9p21 區(qū)域還編碼另一種關(guān)鍵抑癌蛋白——p14^ARF，其通過調(diào)控 MDM2 來穩(wěn)定 p53，從而在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮抑制腫瘤的功能。因此，該區(qū)域的結(jié)構(gòu)變異不僅影響 p16，還可能擾亂 p14^ARF-p53 通路，加速細(xì)胞周期失控與腫瘤發(fā)生。

染色體 17p13 區(qū)域的丟失也與 SCCHN 有關(guān)，特別是其中的 TP53 基因，它在 DNA 損傷反應(yīng)、細(xì)胞周期控制和凋亡中的作用廣為人知。p53 的突變或功能缺失在喉癌中極為常見，尤其是在吸煙相關(guān)病例中。其功能喪失與腫瘤對放療或化療耐受性增強(qiáng)相關(guān)，這可能影響喉癌保存治療的效果。

此外，EGFR 的擴(kuò)增或過表達(dá)在 SCCHN 中也很普遍，尤其是在喉癌中。EGFR 的激活可驅(qū)動(dòng)細(xì)胞增殖、存活和轉(zhuǎn)移，其表達(dá)水平與預(yù)后不良、治療抵抗及疾病復(fù)發(fā)相關(guān)。因此，EGFR 不僅作為潛在的預(yù)后標(biāo)志物，也是當(dāng)前靶向治療的重要對象之一。盡管臨床上已使用 EGFR 抑制劑（如西妥昔單抗），但其療效差異顯著，提示需要整合更多分子標(biāo)志物以識(shí)別受益人群。

Notch 信號(hào)通路也在喉癌中受到關(guān)注。該通路的活性調(diào)節(jié)著細(xì)胞分化和增殖，在不同的腫瘤中表現(xiàn)出雙重角色。研究發(fā)現(xiàn) Notch1 突變可能在某些 SCCHN 亞型中發(fā)揮腫瘤抑制作用，但也有證據(jù)顯示其異常激活促進(jìn)癌變，特別是在上皮來源的腫瘤中。

DNA 損傷修復(fù)通路的基因突變亦在喉癌患者中表現(xiàn)出高度多樣性。特別是 NER（核苷酸切除修復(fù)）通路中的關(guān)鍵因子，如 ERCC1、XPD 和 RAD23B，在維持基因組穩(wěn)定性中扮演重要角色，其變異可能不僅增加患癌風(fēng)險(xiǎn)，還與治療預(yù)后相關(guān)。例如，ERCC1 的表達(dá)下調(diào)與化療敏感性增強(qiáng)有關(guān)，而 RAD23B 的突變則可能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的耐藥性。

最后，VRK1（vaccinia-related kinase 1）是一種與細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸激酶，在喉癌組織中表達(dá)上調(diào)。VRK1 可促進(jìn)組蛋白 H3 磷酸化，調(diào)節(jié)染色質(zhì)重塑與基因表達(dá)，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡過程。靶向 VRK1 的抑制劑目前在前期研究中表現(xiàn)出抑癌潛力，有望成為未來喉癌精準(zhǔn)治療的突破口。

佳學(xué)基因觀點(diǎn)

喉癌的分子生物學(xué)研究正處于快速發(fā)展階段。盡管目前的治療方案在早期喉癌中已取得較好控制效果，但對于晚期或復(fù)發(fā)病例，仍需更具選擇性和靶向性的策略。整合生物標(biāo)志物、基因多態(tài)性分析以及新型靶點(diǎn)研究，將為喉癌的個(gè)體化治療提供新的路徑，也有望在未來實(shí)現(xiàn)更高的生存率和更優(yōu)的喉功能保留質(zhì)量。