【佳學(xué)基因檢測(cè)】黃斑變性基因檢測(cè)：原因及位點(diǎn)列表

編著者按：

黃斑變性，是一種悄無(wú)聲息卻極具破壞力的視網(wǎng)膜疾病，特別是在中老年人群中，它是導(dǎo)致不可逆性失明的主要原因之一。

它的早期癥狀并不明顯，很多人只是覺(jué)得看東西模糊、變形，閱讀困難，燈光刺眼。但隨著病情發(fā)展，患者的中心視力會(huì)逐漸喪失，看不清人臉，分不清字跡，嚴(yán)重時(shí)甚至影響?yīng)毩⑸?。原本?jiǎn)單的日常，如看手機(jī)、刷牙、做飯，變得寸步難行。對(duì)家庭而言，不僅需要長(zhǎng)期照料，還要承受巨大的精神和經(jīng)濟(jì)壓力。

研究發(fā)現(xiàn)，黃斑變性不僅與年齡相關(guān)，更與基因變異密切相關(guān)。其中，CFH、ARMS2、HTRA1等基因的變異已被證實(shí)是導(dǎo)致黃斑變性的重要遺傳因素。尤其是在有家族病史的人群中，這種風(fēng)險(xiǎn)被大大放大。

而現(xiàn)在，通過(guò)佳學(xué)基因的黃斑變性基因檢測(cè)，我們可以在癥狀出現(xiàn)前就識(shí)別這些潛在風(fēng)險(xiǎn)。檢測(cè)過(guò)程安全、精準(zhǔn)，只需一次唾液或血液樣本，就能判斷是否攜帶高危變異基因。

這項(xiàng)檢測(cè)的意義不僅在于“知道”，更在于“預(yù)防”與“干預(yù)”：我們可以通過(guò)科學(xué)的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充、減少紫外線暴露、控制慢性疾病等方式來(lái)延緩或降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于已經(jīng)患病的人群，也有助于制定更合適的治療與看護(hù)方案；而對(duì)有生育計(jì)劃的家庭，則可實(shí)現(xiàn)遺傳風(fēng)險(xiǎn)的早識(shí)別與阻斷，守護(hù)下一代的視力健康。

佳學(xué)基因檢測(cè)，用前沿科技看清未來(lái)，讓每一個(gè)家庭都不再被黑暗困擾。

視界清晰，從基因開(kāi)始。

黃斑變性基因檢測(cè)導(dǎo)讀

根據(jù)《眼科疾病基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)排名》，年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致不可逆失明、眼盲的主要原因之一。除了吸煙和飲食等環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素外，個(gè)體基因序列的特殊性早已被確定為年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 發(fā)展的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。然而，由于一此醫(yī)生、患者對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 發(fā)病機(jī)制的分子機(jī)制尚不十分了解，預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)和個(gè)性化治療的能力仍然有限。過(guò)去二十年對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 分子遺傳學(xué)的基因解碼發(fā)現(xiàn)了 52 個(gè)獨(dú)立的基因變異和 34 個(gè)獨(dú)立的位點(diǎn)與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的發(fā)展有關(guān)，占遺傳風(fēng)險(xiǎn)的一半以上。這項(xiàng)基因解碼有助于闡明至少五條可能在年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 發(fā)病機(jī)制中被破壞的主要途徑：補(bǔ)體系統(tǒng)、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、脂質(zhì)代謝、血管生成和氧化應(yīng)激反應(yīng)?！饵S斑變性基因檢測(cè)：原因及位點(diǎn)列表》概述了佳學(xué)基因檢測(cè)目前對(duì)這些疾病機(jī)制及其相關(guān)致病基因變異的理解。對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 分子遺傳學(xué)的持續(xù)佳學(xué)基因解碼為開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)靶向、個(gè)性化治療帶來(lái)了巨大希望，使采用佳學(xué)基因及其相關(guān)技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者更接近治愈這種使人衰弱的疾病。

黃斑變性基因檢測(cè)：原因及位點(diǎn)列表關(guān)鍵詞：

年齡相關(guān)性黃斑變性、AMD、遺傳學(xué)、CFH、ARMS2、HTRA1、TIMP-3、基因治療

1. 簡(jiǎn)介

年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 是導(dǎo)致不可逆失明的最常見(jiàn)原因之一，影響著全球 45 歲以上人群的 10% 。AMD 導(dǎo)致的進(jìn)行性中央視力喪失對(duì)患者的生活質(zhì)量有顯著影響 ，并帶來(lái)巨大的社會(huì)心理 和經(jīng)濟(jì) 負(fù)擔(dān)。隨著未來(lái)二十年全球人口老齡化，預(yù)計(jì)年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 將影響多達(dá) 2.88 億人 ，美國(guó)的年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 患病率預(yù)計(jì)將翻一番 。

年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的特征是黃斑區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 和/或視網(wǎng)膜下沉積物（分別稱為視網(wǎng)膜小疣或網(wǎng)狀假性視網(wǎng)膜小疣）的積聚，通常始于 70 歲以后（圖1 ）。這會(huì)導(dǎo)致 RPE 進(jìn)行性退化，而 RPE 在維持其上層感光細(xì)胞健康方面發(fā)揮著關(guān)鍵的代謝和調(diào)節(jié)作用 。隨后局部感光細(xì)胞退化，導(dǎo)致中央視力逐漸喪失。

多種病理生理機(jī)制已被證明與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的發(fā)展有關(guān)，所有這些機(jī)制都與 RPE 功能障礙和退化有關(guān)。氧化應(yīng)激似乎發(fā)揮了重要作用 。吸煙——增加氧化負(fù)荷并削弱抗氧化防御機(jī)制 ——因此被認(rèn)為是影響年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 發(fā)展的最顯著的可改變危險(xiǎn)因素 。相反，增加飲食和補(bǔ)充抗氧化維生素和礦物質(zhì)的攝入量是唯一被證明可以減緩疾病進(jìn)展到晚期的干預(yù)措施之一 。隨著年齡增長(zhǎng)，累積的氧化損傷可能導(dǎo)致脈絡(luò)膜毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)退化，從而導(dǎo)致流向 RPE 和光感受器的血流減少 。血液循環(huán)受損會(huì)降低脂質(zhì)和細(xì)胞副產(chǎn)物的清除率，這些脂質(zhì)和細(xì)胞副產(chǎn)物會(huì)積聚形成視網(wǎng)膜黃斑硬化癥。反過(guò)來(lái)，脂質(zhì)積聚可誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 重塑并刺激炎癥反應(yīng)。這些致病過(guò)程之間復(fù)雜的相互作用 最終導(dǎo)致疾病進(jìn)展為組織萎縮或黃斑新生血管形成（MNV，以前稱為脈絡(luò)膜新生血管形成 ）。這兩個(gè)終點(diǎn)代表了晚期年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的兩種主要形式：地圖狀萎縮 (GA，傳統(tǒng)上稱為“干性” AMD）和新生血管性 AMD（傳統(tǒng)上稱為“濕性” AMD）。然而，光學(xué)相干斷層掃描 (OCT) 血管造影的出現(xiàn)使得非滲出性新生血管形成病例更容易識(shí)別，模糊了這些傳統(tǒng)類別之間的區(qū)別 。

年齡是導(dǎo)致AMD發(fā)生的最主要的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因素。環(huán)境和生活方式因素，例如吸煙和飲食 ，可以改變這種風(fēng)險(xiǎn)。在過(guò)去的二十年中，特定遺傳因素對(duì)AMD風(fēng)險(xiǎn)的影響已越來(lái)越受到重視。

人們長(zhǎng)期以來(lái)一直懷疑遺傳因素對(duì)AMD風(fēng)險(xiǎn)的影響 。歷史上，關(guān)于遺傳因素對(duì)AMD影響的證據(jù)來(lái)自種族差異的流行病學(xué)佳學(xué)基因解碼和雙胞胎一致性佳學(xué)基因解碼 。佳學(xué)基因長(zhǎng)期和大量的基因檢測(cè)數(shù)據(jù)說(shuō)明，在歷史的長(zhǎng)河中，人類基因組中積累了數(shù)百萬(wàn)個(gè)突變，導(dǎo)致了單核苷酸多態(tài)性（SNP）等基因變異。這些DNA序列中的單堿基變化發(fā)生得相對(duì)頻繁（>1%），一直是大量佳學(xué)基因解碼的主題 ，尤其是在全基因組測(cè)序廣泛應(yīng)用之前。在AMD中，基于家族的連鎖佳學(xué)基因解碼和全基因組關(guān)聯(lián)佳學(xué)基因解碼 (GWAS) 迅速發(fā)現(xiàn)了大量常見(jiàn)和罕見(jiàn)疾病相關(guān)的基因變異。此類基因佳學(xué)基因解碼加深了我們對(duì)這種復(fù)雜疾病的了解，并促進(jìn)了治療AMD的新型基因療法的開(kāi)發(fā)。

佳學(xué)基因檢測(cè)通過(guò)“黃斑變性的基因檢測(cè)的必要性和科學(xué)性”總結(jié)了迄今為止涉及AMD發(fā)病機(jī)制的基因原因的基因解碼證據(jù)。已確定導(dǎo)致AMD風(fēng)險(xiǎn)的基因主要與AMD發(fā)展的主要病理生理機(jī)制相關(guān)：免疫失調(diào)和炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)破壞、脂質(zhì)積聚、血管生成和細(xì)胞凋亡。接下來(lái)，佳學(xué)基因檢測(cè)將討論迄今為止與這些途徑相關(guān)的主要基因變異。

2. 免疫失調(diào)和補(bǔ)體系統(tǒng)

先天免疫系統(tǒng)似乎在AMD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。例如，免疫復(fù)合物沉積與視網(wǎng)膜黃斑硬化癥（drusen）的形成和生物分子組成密切相關(guān)。有假設(shè)認(rèn)為，視網(wǎng)膜黃斑硬化癥可能是衰老視網(wǎng)膜中RPE-Bruch膜(BrM)界面發(fā)生的免疫介導(dǎo)過(guò)程的生物標(biāo)志物。此外，局部炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞募集似乎是AMD發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵介質(zhì)。

補(bǔ)體系統(tǒng)失調(diào)（圖 2）與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的發(fā)展密切相關(guān) ，最常見(jiàn)的高危遺傳變異涉及編碼補(bǔ)體系統(tǒng)關(guān)鍵成分的基因 。補(bǔ)體級(jí)聯(lián)由一系列特化的血漿蛋白和酶（補(bǔ)體因子）組成，它們以復(fù)雜的模式相互反應(yīng)，以靶向外來(lái)病原體并對(duì)其進(jìn)行標(biāo)記，以便通過(guò)免疫吞噬作用進(jìn)行摧毀 。已經(jīng)鑒定出三種不同的途徑：抗體依賴性“經(jīng)典”途徑、抗體非依賴性“替代”途徑和“凝集素”途徑，后者涉及與微生物表面的特定糖類結(jié)合。所有這些途徑在通過(guò)匯聚補(bǔ)體因子 3 (C3) 激活時(shí)都會(huì)觸發(fā)局部炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致補(bǔ)體因子 5 (C5) 裂解形成關(guān)鍵末端片段（C5a 和 C5b）。 C5b 與 C6、C7、C8 和 C9 補(bǔ)體因子一起參與膜攻擊復(fù)合物 (MAC) 的形成。反過(guò)來(lái)，MAC 會(huì)破壞構(gòu)成入侵病原體細(xì)胞外膜的脂質(zhì)雙層，導(dǎo)致細(xì)胞裂解 。在亞裂解濃度下，MAC 還能誘發(fā)多種局部炎癥反應(yīng)  。重要的是，參與這些補(bǔ)體途徑的調(diào)節(jié)因子將補(bǔ)體活化限制在致病表面 。

2.1. 補(bǔ)體因子H（CFH）

1 號(hào)染色體上的補(bǔ)體因子 H ( CFH ) 基因是最早發(fā)現(xiàn)的在年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 發(fā)展中發(fā)揮作用的基因。此后，CFH被認(rèn)為是白種人和亞洲人 中年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 發(fā)展的主要易感基因位點(diǎn) ，并且CFH在視網(wǎng)膜黃斑硬化癥中濃度較高 。雖然CFH 功能障礙導(dǎo)致年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)的確切機(jī)制尚未確定，但最高風(fēng)險(xiǎn)的 CFH 變異往往會(huì)影響酶的功能域或血清表達(dá) 。CFH是一種在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和視網(wǎng)膜下腔表達(dá)的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白。在補(bǔ)體級(jí)聯(lián)中，它通過(guò)作為補(bǔ)體因子 I (CFI) 的輔因子使補(bǔ)體成分 3b (C3b) 失活來(lái)抑制旁路途徑 。CFH 還能促進(jìn) C3 轉(zhuǎn)化酶的衰變 。因此，CFH 功能受損會(huì)導(dǎo)致補(bǔ)體級(jí)聯(lián)失調(diào) 。CFH 還通過(guò)與 C 反應(yīng)蛋白 (CRP) 和免疫檢查點(diǎn)分子 CD47結(jié)合來(lái)下調(diào)促炎活性。最后，最近的功能佳學(xué)基因解碼表明，體外敲低 CFH 會(huì)導(dǎo)致脈絡(luò)膜內(nèi)皮細(xì)胞 (CEC) 中 MAC 沉積增加，而過(guò)表達(dá) CFH 則可防止 MAC 沉積 。因此，CFH 功能障礙可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜局部慢性炎癥的發(fā)展 。除了免疫調(diào)節(jié)作用外，還有佳學(xué)基因解碼表明，CFH 可能獨(dú)立地作為 RPE 中的保護(hù)性抗氧化劑，并在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CFH 參與多種致病途徑可能有助于解釋其與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的緊密關(guān)聯(lián)。

佳學(xué)基因解碼發(fā)現(xiàn)，CFH基因變異主要影響 CFH 的功能活性，而非血清水平 。兩種常見(jiàn)的功能喪失型CFH變異——rs1061170 (Y402H) 和rs1410996 ——是造成不同人群AMD 遺傳風(fēng)險(xiǎn)的很大一部分原因  。值得注意的是，這兩種變異在歐洲人群中的發(fā)現(xiàn)率幾乎是亞洲人群的 7 倍  ，這可能解釋了這兩個(gè)人群之間年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 患病率差異的部分原因。盡管 Y402H 變異與不受控制的補(bǔ)體系統(tǒng)激活有關(guān)，這些變異增加年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制通過(guò)佳學(xué)基因解碼正在不斷明確。值得注意的是，雖然 Y402H 變異與非新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 對(duì)抗氧化療法的反應(yīng)較差相關(guān)，但它與新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 對(duì)抗 VEGF 治療的強(qiáng)烈陽(yáng)性反應(yīng)相關(guān)。

已發(fā)現(xiàn)許多其他罕見(jiàn)的 CFH 變異型，它們?cè)趥€(gè)體基因檢測(cè)結(jié)果中的出現(xiàn)與疾病的發(fā)生具有高度相關(guān)性，并與更嚴(yán)重或更廣泛的疾病表型相關(guān)。例如，已發(fā)現(xiàn) rs121913059 (p.Arg1210Cys) 突變使年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)增加 20 倍以上。

CFH突變除了總體上顯著增加年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn) 外，與其他基因變異相比，CFH 突變還與特定年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 表型更高的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。例如，一些CFH突變與進(jìn)展為 GA 的風(fēng)險(xiǎn)略高于與 MNV 的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān) 。相反，在補(bǔ)充鋅和抗氧化劑后， CFH突變也可能增加進(jìn)展為 MNV 的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，如在 AREDS 維生素配方中所發(fā)現(xiàn)的 。某些CFH變異，如 Y402H 和 rs1410966 變異，與周邊視網(wǎng)膜受累的風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān) 。此外，與常見(jiàn)的 rs1061170 變異相比，罕見(jiàn)CFH變異 rs800292、rs1410996 和 rs1329428 與抗 VEGF 治療的療效相對(duì)較差相關(guān) 。與 Y402H 一樣，許多此類罕見(jiàn)變異在種族分布上存在差異，這可能解釋了不同人群年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 表型的差異 。

2.2. 補(bǔ)體因子I（CFI）

4號(hào)染色體上的CFI基因也與AMD有關(guān)。CFI在補(bǔ)體旁路途徑中發(fā)揮作用，與CFH共同抑制C3b的活性。影響CFI表達(dá)和/或破壞其功能結(jié)構(gòu)域的罕見(jiàn)基因變異會(huì)削弱其調(diào)節(jié)補(bǔ)體活化的能力，并且與AMD的發(fā)展高度相關(guān)。此類變異包括p.Gly119Arg和p.Leu131Arg錯(cuò)義突變，這兩種突變都與CFI濃度和活性降低有關(guān)。另一種變異 rs915370426 (p.Pro553Ser) 似乎與高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，盡管血清 CFI 濃度正常。一種佳學(xué)基因解碼性基因療法 GT005 (Gyroscope Therapeutics) 最近被開(kāi)發(fā)用于在 GA 治療中增加眼內(nèi) CFI 表達(dá)。三項(xiàng) I/II 期多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)（“FOCUS”，NCT03846193；“EXPLORE”，NCT04437368；和“HORIZON”，NCT04566445）目前正在評(píng)估 GA 患者視網(wǎng)膜下注射 GT005 的安全性。初步數(shù)據(jù)表明，該療法具有積極的安全性，并有希望證明治療后玻璃體內(nèi) CFI 水平會(huì)持續(xù)升高。

2.3. 補(bǔ)體成分3（C3）

19號(hào)染色體上補(bǔ)體C3基因的幾種罕見(jiàn)變異也已被證實(shí)會(huì)增加AMD的風(fēng)險(xiǎn)。最常見(jiàn)的變異包括rs2230199 (p.Arg102Gly) 和相關(guān)多態(tài)性rs1047286 (p.Pro292Leu) 。這些變異在白種人中尤為常見(jiàn)，在亞洲和非洲人群中罕見(jiàn)。rs2230199變異與CFH結(jié)合受損相關(guān)，導(dǎo)致對(duì)CFH介導(dǎo)的失活產(chǎn)生抗性。它還被證明能更有效地激活替代補(bǔ)體途徑。另一種罕見(jiàn)變異 rs147859257 (p.Lys155Gln) 已被發(fā)現(xiàn)會(huì)削弱 CFI/CFH 復(fù)合物對(duì) C3b 的失活，從而導(dǎo)致替代級(jí)聯(lián)途徑的組成性激活，并顯著增加年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的風(fēng)險(xiǎn)。另外兩種C3變異rs117793540 (p.Arg735Trp) 和 rs2230210 (p.Ser1619Arg) 與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性尚無(wú)定論，不同的隊(duì)列佳學(xué)基因解碼結(jié)果也存在差異 。最后，最近的一項(xiàng)薈萃??分析發(fā)現(xiàn)，另外兩種已知的主要C3多態(tài)性——rs2230205 和 rs2250656——與 AMD之間無(wú)關(guān)聯(lián)。事實(shí)上，rs2250656 變異可能對(duì)中國(guó)人群新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的發(fā)展具有保護(hù)作用。一項(xiàng)隨機(jī) II 期試驗(yàn)佳學(xué)基因解碼了玻璃體內(nèi)注射 C3 抑制劑 Pegcetacoplan 治療 GA，最近發(fā)表了積極結(jié)果，數(shù)據(jù)表明該藥物對(duì) GA 進(jìn)展具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；目前正在進(jìn)行兩項(xiàng) III 期試驗(yàn)，其中一項(xiàng)佳學(xué)基因解碼（“Oaks” NCT03525613 ）顯示 12 個(gè)月時(shí) GA 面積增長(zhǎng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的減少，另一項(xiàng)佳學(xué)基因解碼（“Derby”， NCT03525600 ）顯示GA 面積增長(zhǎng)呈減少趨勢(shì)。

2.4. 補(bǔ)體成分 5（C5）

很少有佳學(xué)基因解碼評(píng)估AMD與補(bǔ)體成分5 (C5) 之間的關(guān)聯(lián)。在補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的最后步驟之一中，C5被裂解成其生物活性片段（圖2）。C5在AMD中的作用已由其在視網(wǎng)膜黃斑硬化癥中的存在以及在AMD中觀察到的血清C5a水平升高提出。也有佳學(xué)基因解碼表明C5a可誘導(dǎo)VEGF表達(dá)，從而導(dǎo)致MNV的發(fā)展。MNV小鼠模型也顯示在激光誘發(fā)的MNV中RPE和脈絡(luò)膜C5a水平升高，而C5a受體的基因敲除或藥物阻斷可降低激光損傷后的VEGF表達(dá)和MNV形成。

迄今為止，大多數(shù)人類群體佳學(xué)基因解碼尚未證明已知的C5 SNP 與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 之間存在顯著關(guān)聯(lián)。然而，C5 在補(bǔ)體級(jí)聯(lián)中的重要作用使其成為年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 治療中藥物下調(diào)補(bǔ)體系統(tǒng)的主要靶點(diǎn)。最近的一項(xiàng) 3 期佳學(xué)基因解碼（“Gather 1” NCT02686658 ）表明，玻璃體內(nèi)注射 C5 抑制劑 avacincaptad pegol，與假手術(shù)相比，12 個(gè)月內(nèi)可減少 GA 增大 。另一項(xiàng)驗(yàn)證性 3 期佳學(xué)基因解碼正在進(jìn)行中（“Gather 2” NCT04435366）。需要進(jìn)一步佳學(xué)基因解碼來(lái)闡明 C5 在年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 中的確切作用，并發(fā)現(xiàn)可能影響風(fēng)險(xiǎn)的基因變異。

2.5. 補(bǔ)體成分 9 (C9)

最近，編碼補(bǔ)體成分 9 (C9) 的基因變異與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)顯著增加 和疾病進(jìn)展到更晚期階段 相關(guān)。C9 是終末補(bǔ)體途徑中的關(guān)鍵蛋白，與 C5-C8 結(jié)合形成 MAC，如上所述 。晚期年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 患者的血清 MAC 濃度較高 。罕見(jiàn)變異 p.Pro167Ser (rs34882957) 與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 顯著相關(guān) ，并且似乎與 C9 血清濃度升高 有關(guān)，以及與聚合速率增加 和溶血功能增加 有關(guān)。因此， C9 p.Pro167Ser變異可能代表獲得功能突變，導(dǎo)致 MAC 形成增加和終末補(bǔ)體途徑的溶解活性增加。其他罕見(jiàn)C9變異，如 p.Met45Leu、p.Phe62Ser 和 p.Ala529Thr，與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 患者 C9 表達(dá)增加有關(guān)，盡管溶解活性并未增加，而其他變異，如 p.Arg118Trp 和 p.Thr170Ile，則被發(fā)現(xiàn)在 C9 水平未升高的情況下帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。相反，在日本人群中常見(jiàn)的無(wú)義 C9 突變 p.Arg95*對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的發(fā)展具有強(qiáng)大的（近 5 倍）保護(hù)作用，并且還與 VEGF 水平降低和進(jìn)展為 MNV 風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。

2.6. 補(bǔ)體成分2（C2）和補(bǔ)體因子B（CFB）

6 號(hào)染色體上補(bǔ)體成分 2 ( C2 ) 和補(bǔ)體因子 B ( CFB ) 基因的罕見(jiàn)變異也與預(yù)防年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 發(fā)展具有強(qiáng)大的保護(hù)作用有關(guān) 。C2 和 CFB 在神經(jīng)視網(wǎng)膜、布魯赫膜和脈絡(luò)膜中表達(dá) ，分別作為經(jīng)典和替代補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的激活劑發(fā)揮作用 。因此，降低這些酶功能的變異會(huì)抑制補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的活性 ，這可能解釋了它們對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 發(fā)展具有保護(hù)作用。這些變異包括C2 rs9332739、rs547154 和 rs429608，以及CFB rs9332739、rs547154、rs4151667 和 rs641153 。2012 年的兩項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，這些變異可將年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)降低近一半。在日本人群中，C2 rs547154 和CFB rs541862 還可防止 MNV 的發(fā)展。有趣的是，對(duì)于攜帶這些保護(hù)性C2和CFB變異的患者，補(bǔ)充抗氧化劑也被發(fā)現(xiàn)能更有效地延緩非滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的進(jìn)展。

2.7. 補(bǔ)體因子D（CFD）

最后，補(bǔ)體因子D (CFD) 也與AMD的發(fā)展有關(guān)。CFD通過(guò)裂解和激活CFB，在替代補(bǔ)體途徑的激活中起限速酶的作用。已鑒定出六種CFD變異體(rs1683564、rs35186399、rs1683563、rs3826945、rs34337649和rs1651896)。這些變異體大多與AMD無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)小型病例對(duì)照系列佳學(xué)基因解碼發(fā)現(xiàn)rs3826945與AMD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但無(wú)法在單獨(dú)的人群中證實(shí)這種關(guān)聯(lián)。有趣的是，在兩項(xiàng) III 期試驗(yàn)（“Chroma”和“Spectri”， NCT02247479和NCT02247531 ）的 48 周治療期間，玻璃體內(nèi)注射選擇性 CFD 抑制劑 lampalizumab 并未發(fā)現(xiàn)與假手術(shù)相比能減少 GA 擴(kuò)大。

3. 細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑

細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 是由上皮組織層和內(nèi)皮組織層之間的基質(zhì)和基底膜組成的支持框架。視網(wǎng)膜細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 由五層視網(wǎng)膜基質(zhì) (BrM) 組成，連接脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 。它在 RPE 的物理支持和重塑，以及 RPE 和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管之間的生物分子、氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和廢物交換中起著至關(guān)重要的作用 。BrM 的結(jié)構(gòu)受局部蛋白水解酶（稱為基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP)）與其組織抑制劑 (TIMP) 之間的平衡控制 。具體而言，MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2 和 TIMP-3 在 BrM 中的濃度較高，對(duì)維持其結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要 。

BrM 的結(jié)構(gòu)和功能變化與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。MMP 介導(dǎo)的 ECM 降解受損與衰老和黃斑變性有關(guān)，導(dǎo)致 BrM 增厚。隨著 BrM 厚度的增加，其濾過(guò)能力下降，導(dǎo)致廢物在局部積聚并形成視網(wǎng)膜黃斑硬化癥。此外，BrM 通透性降低會(huì)損害 RPE 和脈絡(luò)膜之間關(guān)鍵代謝物和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸，最終導(dǎo)致 RPE 和感光細(xì)胞變性。因此，假設(shè) MMP 和 TIMP 活性失衡可能在年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。影響局部 MMP 和 TIMP 表達(dá)的幾種基因變異與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

3.1. 組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）

TIMP-3變異與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的發(fā)展密切相關(guān) 。TIMP-3 在毗鄰 BrM 的 RPE 中表達(dá) ，并直接定位于 ECM 。在老化的視網(wǎng)膜中，TIMP-3 在 BrM 中積聚 ，尤其是在年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 患者中 TIMP-3 濃度升高 。作為 MMP 的抑制劑，TIMP-3 過(guò)量會(huì)導(dǎo)致 ECM 周轉(zhuǎn)受損 和 BrM 病理性增厚，從而導(dǎo)致 RPE 和感光細(xì)胞萎縮 。此外，TIMP-3 在生理上可作為血管生成強(qiáng)效的局部抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)性抑制 VEGF 與其受體結(jié)合 。 TIMP-3活性降低進(jìn)而增加了視網(wǎng)膜VEGF活性和血管生成。值得注意的是，降低TIMP-3表達(dá)的基因變異是Sorsby眼底營(yíng)養(yǎng)不良癥的主要病因，這是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性黃斑營(yíng)養(yǎng)不良癥，在年輕時(shí)表現(xiàn)出新生血管性AMD的特征。

TIMP-3變異會(huì)顯著增加年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 患者的遺傳負(fù)擔(dān) 。在 2016 年的 GWAS 中，F(xiàn)ritsche 等人發(fā)現(xiàn)TIMP-3的 9 種罕見(jiàn)變異與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)增加 30 倍以上累積相關(guān) 。除了增加年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的總體風(fēng)險(xiǎn)外，TIMP-3 功能障礙或抑制還被認(rèn)為可能導(dǎo)致 MNV 的發(fā)展 。rs5754227 、rs713685 、rs743751 和 rs5749482  TIMP-3內(nèi)含子變異與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)增加特別相關(guān)。相反，一些佳學(xué)基因解碼發(fā)現(xiàn)rs9621532 TIMP-3變體對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 具有輕度至中度的保護(hù)作用，并且對(duì) MNV 的發(fā)展具有保護(hù)作用——盡管其他佳學(xué)基因解碼發(fā)現(xiàn)與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān) 。最后，尚未發(fā)現(xiàn)TIMP - 3變體 rs6518799、 rs756481 、 rs5749498、rs12170368 和 rs1427385 與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 關(guān)聯(lián)。除了TIMP-3之外，TIMP-2基因（特別是多態(tài)性 rs8179090）也已被發(fā)現(xiàn)，并發(fā)現(xiàn)其與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)降低存在不一致的相關(guān)性 。

3.2. 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）

多項(xiàng)佳學(xué)基因解碼也表明 MMP 基因突變與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 之間存在關(guān)聯(lián)。MMP -2目前是該領(lǐng)域佳學(xué)基因解碼最廣泛的基因。Cheng 等人證實(shí) rs243865 MMP-2多態(tài)性的 T 等位基因（TT 和 CT 基因型）可預(yù)防 AMD，而 Liutkeviciene 等人發(fā)現(xiàn)純合 CC 基因型與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 中的硬性視網(wǎng)膜黃斑硬化癥發(fā)展之間存在關(guān)聯(lián) ??。相反，多項(xiàng)佳學(xué)基因解碼，包括最近的薈萃分析 ，表明MMP-2 rs243865變異與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著關(guān)聯(lián)。除 rs243865 外，一項(xiàng)佳學(xué)基因解碼發(fā)現(xiàn)MMP-2 rs2287074 變異對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 具有保護(hù)作用，而 rs243866 和 rs2285053 變異尚未證明與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 關(guān)聯(lián)。

MMP -9 rs142450006 、rs3918241 、rs3918242 、rs4810482 、rs17576 和 rs17577 變異與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)增高以及進(jìn)展為 MNV 相關(guān)。同樣，MMP-9 CA (13–27) 微衛(wèi)星擴(kuò)增變異也與進(jìn)展為 MNV 相關(guān)，且風(fēng)險(xiǎn)與微衛(wèi)星擴(kuò)增的長(zhǎng)度成正比 。

尚未發(fā)現(xiàn)MMP-1 (rs1799756) 、MMP-3 (rs3025058) 或MMP-7 (rs11568818) 的已知變異與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 之間有關(guān)聯(lián)。

3.3. 其他細(xì)胞外基質(zhì)成分

其他編碼 ECM 成分的基因也已被佳學(xué)基因解碼與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的相關(guān)性。8 型膠原蛋白 α 1 (COL8A1) 是 VIII 型膠原蛋白的短鏈成分，存在于人眼許多成分的基底膜中，包括 BrM。COLA8A1 基因附近的常見(jiàn)基因變異 rs140647181與AMD 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。COL8A1 基因本身的其他多種罕見(jiàn)蛋白質(zhì)改變變異也與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 獨(dú)立相關(guān)。類似地，膠原基質(zhì)蛋白編碼基因COL10A1（編碼 X 型膠原 α 鏈）和FRK（編碼 fyn 相關(guān)激酶）附近的 rs1999930 基因變異也與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，因?yàn)樗鼈冊(cè)诰幋a基質(zhì)糖蛋白原纖維蛋白原 3 的EFEMP1基因中存在拷貝數(shù)變異。這些基因變異影響年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制仍不清楚，盡管人們懷疑這些變異可能會(huì)改變 BrM 的完整性或?qū)е?ECM 蛋白在 BrM 中積聚，形成視網(wǎng)膜黃斑硬化癥。

4. 脂質(zhì)代謝

BrM 中的脂質(zhì)積累與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān) 。與動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈壁內(nèi)膜類似，隨著年齡的增長(zhǎng)，脂質(zhì)和膽固醇會(huì)在人類 BrM 中大量積累 ，導(dǎo)致 BrM 病理性增厚和功能障礙 。此外，RPE 基底外側(cè)分泌含有載脂蛋白 B 和 E 的大脂蛋白（圖 3），作為光感受的副產(chǎn)物進(jìn)入 BrM 。在年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 中，BrM 中脂質(zhì)清除率降低可能是視網(wǎng)膜黃斑硬化癥 (drusen) 形成的關(guān)鍵機(jī)制 。脂質(zhì)是視網(wǎng)膜黃斑硬化癥 (drusen) 最重要的成分之一 ，占視網(wǎng)膜黃斑硬化癥體積的 40% 以上 。含有載脂蛋白B和E的大脂蛋白由RPE向基底外側(cè)分泌到視網(wǎng)膜基質(zhì)（BrM）中；這些脂蛋白在RPE下空間積聚形成軟性視網(wǎng)膜黃斑硬化癥，也在視網(wǎng)膜下空間積聚形成類視網(wǎng)膜黃斑硬化癥沉積物（也稱為“假性視網(wǎng)膜黃斑硬化癥”）。這些空間中脂質(zhì)的病理性積聚直接導(dǎo)致AMD中的RPE和感光細(xì)胞丟失，因?yàn)镽PE-感光細(xì)胞復(fù)合體和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管之間跨BrM的生物分子臨界流動(dòng)受損。視網(wǎng)膜黃斑硬化癥的擴(kuò)張還會(huì)通過(guò)將RPE細(xì)胞推入視網(wǎng)膜來(lái)破壞局部細(xì)胞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致RPE變性和萎縮。此外，與動(dòng)脈粥樣硬化疾病一樣，BrM 中的脂蛋白氧化及其誘發(fā)的局部炎癥反應(yīng)也可能在年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

參與脂質(zhì)代謝和膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白質(zhì)的幾個(gè)基因的變異（圖4）與AMD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。與高密度脂蛋白（HDL）結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的基因尤其相關(guān)。HDL負(fù)責(zé)將多余的膽固醇從外周組織清除并轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟。HDL還通過(guò)抑制單核細(xì)胞活性發(fā)揮局部抗炎作用，并且是視網(wǎng)膜中葉黃素和玉米黃質(zhì)的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體。

4.1. 載脂蛋白E（ApoE）

脂蛋白在人體內(nèi)充當(dāng)水不溶性膽固醇的運(yùn)輸載體。具體而言，高密度脂蛋白 (HDL) 介導(dǎo)的膽固醇向肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)是外周組織回收過(guò)量膽固醇的主要機(jī)制 。此類血漿脂蛋白的形成和代謝受相關(guān)載脂蛋白的調(diào)節(jié) 。載脂蛋白 E (ApoE) 顯著參與調(diào)節(jié)神經(jīng)組織中的膽固醇代謝和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 。因此，ApoE 功能障礙被發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用 。它也是視網(wǎng)膜黃斑硬化癥 (drusen) 的主要成分 。因此，ApoE 一直是年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 佳學(xué)基因解碼的重點(diǎn)。

APOE基因是最早與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 相關(guān)的基因之一 。歷史上已鑒定出三種主要的等位基因變體ApoE2、ApoE3和ApoE4，它們可產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能各異的蛋白質(zhì)產(chǎn)物 。ApoE3等位基因最為常見(jiàn)，存在于全球超過(guò) 75% 的染色體中  ，它被認(rèn)為是野生型、“中性”等位基因。ApoE4等位基因在全球的頻率估計(jì)為 15% ，與預(yù)防AMD具有強(qiáng)大的保護(hù)作用。2006 年的一項(xiàng)薈萃??分析估計(jì)，ApoE4等位基因可使罹患年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的風(fēng)險(xiǎn)降低 40%。另一方面，ApoE2在全球范圍內(nèi)的估計(jì)頻率為 8% ，幾項(xiàng)獨(dú)立佳學(xué)基因解碼已將其與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)略微增加相關(guān)，盡管最近一項(xiàng)大型薈萃分析并未發(fā)現(xiàn)ApoE2與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 之間有任何關(guān)聯(lián) 。一項(xiàng)針對(duì)巴西人口的大型佳學(xué)基因解碼未能發(fā)現(xiàn)ApoE2與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 之間的關(guān)聯(lián)。然而，ApoE2可能通過(guò)上調(diào)血管生成因子在 MNV 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。

4.2. 肝脂肪酶（LIPC）

血漿 HDL 水平受肝脂肪酶 (LIPC) 的強(qiáng)烈調(diào)節(jié) ，該酶在視網(wǎng)膜下腔表達(dá)，參與視網(wǎng)膜內(nèi)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 。多項(xiàng)佳學(xué)基因解碼表明，LIPC變體 (rs493258、rs10468017、rs9621532、rs11755724、rs493258、rs509859、rs12637095) 對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的發(fā)展具有保護(hù)作用 。其中兩種LIPC變體——rs493258 和 rs10468017——與全身 HDL 水平升高明確相關(guān) 。然而，這些變異降低年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不清楚，因?yàn)閱渭兊?HDL 水平升高似乎并不能解釋觀察到的風(fēng)險(xiǎn)降低。事實(shí)上，HDL 水平升高可能反而與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。有佳學(xué)基因解碼表明，這些變異可能會(huì)增加 HDL 介導(dǎo)的類胡蘿卜素向視網(wǎng)膜輸送的效率。罕見(jiàn)的LIPC rs13095226 和 rs3748391 變異也與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)略有增加有關(guān)。最后，LIPC變異可能與抗 VEGF 治療反應(yīng)較差有關(guān)。

4.3. 膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）

膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (CETP) 與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 密切相關(guān)。CETP 通過(guò)將膽固醇酯從低密度脂蛋白 (LDL) 和極低密度脂蛋白 (VLDL) 轉(zhuǎn)移到 HDL，在膽固醇從外周組織到肝臟的運(yùn)輸過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在人類視網(wǎng)膜中，CETP 位于感光細(xì)胞外節(jié)和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管，參與局部脂質(zhì)運(yùn)輸 。CETP的主要變異rs3764261 與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。值得注意的是，Wang 等人僅在調(diào)整病理性 CFH 變異后才注意到這種關(guān)聯(lián)，這表明補(bǔ)體和脂質(zhì)代謝途徑之間存在重要的相互作用。另外兩種CETP內(nèi)含子變異與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 相關(guān)：rs5817082 與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)略微降低相關(guān)，而 rs17231506 與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)略微升高相關(guān)。奇怪的是，CETP rs17231506 與 HDL 水平升高相關(guān)，類似于LIPC rs493258，但這兩種基因變異似乎對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 發(fā)病機(jī)制有相反的影響。

4.4. ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ABCA1）

ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體 A1 (ABCA1) 蛋白通過(guò)啟動(dòng) HDL 的形成 并介導(dǎo)細(xì)胞膽固醇外排到細(xì)胞外空間，HDL 可能在細(xì)胞外空間將其結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)回肝臟 ，在清除多余組織膽固醇方面發(fā)揮重要作用。在基因敲除小鼠模型中，ABCA1 完全缺失會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜脂質(zhì)積聚和 RPE 變性 ，而在體外 RPE 細(xì)胞模型中，ABCA1 表達(dá)增加則可導(dǎo)致脂質(zhì)積聚減少 ?；?rs1883025 ABCA1變異的人群佳學(xué)基因解碼表明，其兩個(gè)等位基因的作用相反；C 等位基因通常與血漿 HDL 水平升高和年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而 T 等位基因與 HDL 降低和年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān) 。 2016 年的一項(xiàng)薈萃??分析也證實(shí)了 rs1883025 T 等位基因的保護(hù)作用。同樣，rs2740488 變異的 A 等位基因與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而 C 等位基因則與風(fēng)險(xiǎn)略有降低相關(guān)。

4.5. 脂蛋白脂肪酶（LPL）

最后，脂蛋白脂肪酶 (LPL) 是一種在人體內(nèi)普遍表達(dá)的酶，在脂蛋白甘油三酯代謝為血液中的游離脂肪酸的過(guò)程中起著關(guān)鍵作用 。單個(gè)基因間LPL變異體 rs12678919 已在年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的背景下進(jìn)行了分析，但結(jié)果不一致。多項(xiàng)佳學(xué)基因解碼表明 rs12678919 與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著關(guān)聯(lián) 。然而，有兩項(xiàng)佳學(xué)基因解碼表明該變異體與風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān) 。與CETP一樣，Wang 等人進(jìn)行的薈萃分析僅在調(diào)整CFH基因突變后才發(fā)現(xiàn)LPL rs12678919 與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)之間存在密切關(guān)聯(lián)，這可能解釋了先前佳學(xué)基因解碼的不同發(fā)現(xiàn)。

5.血管生成

血管生成途徑與新生血管性AMD晚期階段的MNV發(fā)展有關(guān)。MNV涉及從脈絡(luò)膜生長(zhǎng)到RPE下或視網(wǎng)膜下空間，或兩者兼而有之的新異常血管的增殖。人們提出了各種假設(shè)來(lái)解釋這種現(xiàn)象。主要認(rèn)為視網(wǎng)膜下血管生成受RPE控制，RPE在缺血狀態(tài)下分泌VEGF來(lái)刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖。因此，VEGF被認(rèn)為是新血管形成的主要驅(qū)動(dòng)力，目前是治療新生血管疾病的主要靶點(diǎn)。RPE還分泌色素上皮衍生因子(PEDF)，一種有效的血管生成抑制劑，從而可以通過(guò)PEDF活性調(diào)節(jié)新血管形成。也有佳學(xué)基因解碼表明，某些 ECM 成分可以在失調(diào)狀態(tài)下刺激血管生成 。

5.1. 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）

VEGF 由七種生物活性亞型組成（圖 5），其中 VEGF-A 在血管生成中起著最重要的作用。VEGF-A 是一種糖蛋白，主要靶向內(nèi)皮細(xì)胞，刺激其增殖、遷移和血管形成，同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡。因此，VEGF-A 水平升高與一系列眼部新生血管疾病有關(guān)。已鑒定出多種VEGF-A變體，但令人驚訝的是，其中大多數(shù)與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 沒(méi)有強(qiáng)烈或持續(xù)的關(guān)聯(lián)。然而，VEGF-A rs3025033 變體和單倍型 rs1570360A-rs699947A-rs3025033G-rs2146323A 最近與新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)。相反，VEGF-A rs3025039 C 等位基因可能增加年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的風(fēng)險(xiǎn)，盡管似乎僅在 rs1048661 賴氨酸氧化酶 1 ( LOXL1 ) 基因變異的背景下 。VEGF -A rs3025000 變異的 T 等位基因增加了 MNV 患者對(duì)抗 VEGF 治療產(chǎn)生臨床反應(yīng)的可能性 ，這種效應(yīng)尚未在其他 VEGFA 等位基因中得到證實(shí) ，并且與 VEGF 治療反應(yīng)的表型預(yù)測(cè)因子相比可能相對(duì)較小 。

5.2. 纖維蛋白原 5

纖維蛋白原 5 (FBLN5) 是一種 ECM 蛋白，定位于 RPE 下沉積物和視網(wǎng)膜黃斑硬化癥，并通過(guò)拮抗 VEGF在調(diào)節(jié)血管生成中發(fā)揮作用。佳學(xué)基因解碼發(fā)現(xiàn)，AMD 患者分泌 FBLN5 的速度降低。高達(dá) 2% 的年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 患者可發(fā)現(xiàn)錯(cuò)義FBLN5和其他纖維蛋白原基因突變，這表明纖維蛋白原功能障礙可能在年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。

6. 氧化應(yīng)激反應(yīng)和光感受器存活

黃斑變性病理生理過(guò)程的共同終點(diǎn)是 RPE 變性，隨之而來(lái)的是感光細(xì)胞死亡和功能障礙。視網(wǎng)膜細(xì)胞 DNA 的直接氧化損傷可能會(huì)加速這一過(guò)程，從而直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。因此，增加對(duì)氧化損傷敏感性和損害感光細(xì)胞存活的基因突變可能在年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。例如，RAD51基因家族在 DNA 修復(fù)和防止氧化損傷中起著關(guān)鍵作用。RAD51B 的幾種罕見(jiàn)突變與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)，并且在年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 患者中已觀察到 RAD51B 血清濃度異常降低。

類似地，腫瘤壞死因子受體超家族成員 10a (TNFRSF10A)，也稱為死亡受體 4 (DR4)，在促進(jìn)細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用，并且可以定位于 RPE。TNFRSF10A表達(dá)降低與小鼠 RPE 細(xì)胞活力下降和凋亡易感性增加相關(guān) 。TNFRSF10A突變與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，尤其是在亞洲人群中 。

最后，切除修復(fù)交叉復(fù)合物 (ERCC) 與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 易感性相關(guān)。ERCC6 在 DNA 突變的轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)切除修復(fù)中發(fā)揮作用。佳學(xué)基因解碼發(fā)現(xiàn)，AMD 患者的視網(wǎng)膜 ERCC6 表達(dá)降低。ERCC6基因突變與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性尚不明確 ，并且可能與CFH突變具有協(xié)同作用。

7. 涉及多條通路的基因

年齡相關(guān)性黃斑病變易感性 2 (ARMS2) 和高溫需求因子 A 絲氨酸肽酶 1 (HTRA1)

最早發(fā)現(xiàn)、最重要的年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 易感基因位點(diǎn)之一是 10q26 染色體上跨越年齡相關(guān)性黃斑病變易感性 2 ( ARMS2 ) 基因編碼區(qū)和高溫需求因子 A 絲氨酸肽酶 1 ( HTRA1 ) 基因啟動(dòng)子的區(qū)域 。ARMS2 -HTRA1區(qū)域是白種人和東亞人的主要易感基因位點(diǎn) ，與CFH一起占年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 相關(guān)遺傳風(fēng)險(xiǎn)的一半以上 。值得注意的是，與攜帶CFH變異的患者相比， ARMS2-HTRA1基因座突變的患者進(jìn)展至晚期疾病的可能性要高出兩倍多，并且ARMS2-HTRA1變異也與疾病進(jìn)展更快有關(guān) 。

在ARMS2-HTRA1基因座中發(fā)現(xiàn)了多種高?；蜃儺?。這些變異處于高度連鎖不平衡 (LD)狀態(tài)，迄今為止的大多數(shù)佳學(xué)基因解碼無(wú)法在統(tǒng)計(jì)學(xué)上區(qū)分它們。因此，目前尚不清楚 ARMS2 和 HTRA1 中哪一個(gè)基因?qū)е翧MD風(fēng)險(xiǎn)增加 。此外，ARMS2和HTRA1的確切結(jié)構(gòu)和功能仍不清楚。

局部 ARMS2 功能障礙可能在氧化應(yīng)激和視網(wǎng)膜損傷中發(fā)揮作用。早期佳學(xué)基因解碼表明， ARMS2 定位于感光細(xì)胞和 RPE 細(xì)胞的線粒體外膜 ，盡管這一發(fā)現(xiàn)存在爭(zhēng)議。也有人認(rèn)為 ARMS2 定位于核周細(xì)胞質(zhì)或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，這表明存在一種增加AMD風(fēng)險(xiǎn)的非線粒體機(jī)制。最后，ARMS2 最近被認(rèn)為與巨噬細(xì)胞分泌的局部炎癥反應(yīng)有關(guān)，該反應(yīng)可激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)并清除細(xì)胞碎片。另一方面，HTRA1 參與了廣泛的生理過(guò)程，包括 ECM 重塑和 TGF-β 細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo) 。其最突出的作用似乎是在 ECM 沉積、血管生成和局部視網(wǎng)膜下炎癥的調(diào)節(jié)中 。還有人假設(shè) HTRA1 在衰老視網(wǎng)膜中維持 RPE-BrM-脈絡(luò)膜界面起著關(guān)鍵作用 。因此，降低 RPE-BrM 界面處 HTRA1 表達(dá)的高危變異型可能會(huì)因失去其對(duì)抗年齡增長(zhǎng)影響的保護(hù)功能而導(dǎo)致年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 表型 。最近一些人認(rèn)為，迄今為止的證據(jù)支持HTRA1而不是ARMS2是與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 相關(guān)的兩個(gè)因素的主要致病遺傳因素 。

HTRA1基因變異rs11200638 位于HTRA1啟動(dòng)子區(qū)，與ARMS2錯(cuò)義變異 rs10490924存在強(qiáng) LD 。兩者都與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)增加 和疾病發(fā)病年齡較年輕 密切相關(guān)。ARMS2 rs10490924與 C 反應(yīng)蛋白水平升高相關(guān) ，表明炎癥機(jī)制在起作用。有趣的是，雖然ARMS2 rs10490924 G 等位基因與疾病進(jìn)展至晚期階段的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但 G 等位基因也與進(jìn)展為新生血管疾病的患者對(duì)抗 VEGF 治療產(chǎn)生 MNV 反應(yīng)的可能性更高相關(guān)，尤其是在東亞人群中。HTRA1 rs11200638與抗 VEGF 治療產(chǎn)生反應(yīng)的可能性增加之間也已證實(shí)存在類似的相關(guān)性。ARMS2 rs10490924變異在亞洲人群的年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 發(fā)展中似乎也發(fā)揮著比在歐洲人群中更突出的作用，風(fēng)險(xiǎn)等位基因頻率分別為 40% 和 20% 。由于 ARMS2 功能障礙與新生血管疾病的進(jìn)展略有關(guān)聯(lián)，等位基因分布的這些差異可能部分解釋了亞洲人群中 MNV 的患病率高于歐洲人群。[

另外一個(gè)不穩(wěn)定的ARMS2插入缺失變異體 c.*372_815del443ins54 與ARMS2 rs10490924 和HTRA1 rs11200638完全 LD也與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)增加和進(jìn)展為 MNV 密切相關(guān) 。然而，它對(duì) HTRA1 和 ARMS2 表達(dá)和功能的影響尚不清楚，而且它帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)很難與 rs10490924 和 rs11200638 相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)區(qū)分開(kāi)來(lái) 。另一個(gè)ARMS-HTRA1變異體 rs2284665 也被發(fā)現(xiàn)與 MNV 的發(fā)展顯著相關(guān) 。最后，無(wú)義ARMS2變異體 rs10490924 盡管降低了 ARMS2 表達(dá)，但似乎對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響 。

除HTRA1 rs11200638外，其他變異（例如 rs1049331、rs2293870 和 rs2284665）也被確定與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 進(jìn)展密切相關(guān)  。這些HTRA1突變賦予風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不清楚。HTRA1 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡抑制 和胰島素樣生長(zhǎng)因子 1 (IGF1) 受損可能發(fā)揮作用。此外，HTRA1 rs2284665可能會(huì)增加淋巴細(xì)胞和其他部位的 HTRA1 表達(dá)  ，盡管這尚未得到一致證實(shí)。

8.結(jié)論

年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 是一種復(fù)雜且多因素的疾病，佳學(xué)基因因?yàn)榛蚪獯a技術(shù)的使用而更趨完全了解。目前認(rèn)為，涉及補(bǔ)體系統(tǒng)、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、脂質(zhì)代謝、血管生成和氧化應(yīng)激反應(yīng)的多種致病途徑相互交織，導(dǎo)致各種形式的 AMD。年齡在疾病發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)中起著重要作用，吸煙和飲食等環(huán)境因素是預(yù)防年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的重要且可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素。盡管年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 發(fā)病較晚，但已證實(shí)其具有很強(qiáng)的遺傳成分，并且已發(fā)現(xiàn)多種影響這些關(guān)鍵途徑的基因變異會(huì)顯著影響疾病風(fēng)險(xiǎn)。隨著全基因組關(guān)聯(lián)佳學(xué)基因解碼 (GWAS) 的出現(xiàn)，迄今為止已鑒定出至少 52 個(gè)獨(dú)立的基因變異和 34 個(gè)基因位點(diǎn)，占遺傳風(fēng)險(xiǎn)的 50% 以上 。目前已有市售測(cè)試（例如佳學(xué)基因眼科基因檢測(cè)項(xiàng)目）可評(píng)估是否存在影響這些途徑的基因變異。此類檢測(cè)可通過(guò)將遺傳信息與其他疾病相關(guān)因素（如年齡、吸煙狀況、對(duì)側(cè)眼狀況和體重指數(shù)）相結(jié)合的算法來(lái)評(píng)估個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)期治療反應(yīng)。雖然由于獲批的基因靶向治療方式匱乏 ，基因檢測(cè)的效用也有一定的局限性，但目前正在開(kāi)發(fā)的基因療法對(duì)未來(lái)實(shí)施可顯著改變AMD病程的個(gè)體化干預(yù)措施充滿希望。因此，未來(lái)對(duì)AMD的分子和藥物遺傳學(xué)佳學(xué)基因解碼可能成為治愈這一目前全球最常見(jiàn)的無(wú)法治愈的失明原因的關(guān)鍵。