【佳學基因檢測】威廉斯綜合征的臨床診斷與基因檢測

威廉姆斯綜合征 (WS)基因檢測簡介

威廉姆斯綜合征 (WS) 是一種相對罕見的微缺失癥，發(fā)病率高達 1：7,500。該病因于減數(shù)分裂時低拷貝 DNA 重復元素錯配。大多數(shù)威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的缺失大小相似，導致 7q11.23 染色體上 25-27 個基因的一個拷貝丟失。這種獨特的疾病會影響多個系統(tǒng)，主要特征包括但不限于心血管疾病（特征性大動脈狹窄，最顯著的是瓣上主動脈瓣狹窄）、獨特的顱面外觀和特定的認知和行為特征，包括智力障礙和過度社交。基因型-表型證據(jù)最強的是彈性蛋白 ( ELN ) 基因，該基因決定了威廉姆斯綜合征 (WS) 的血管和結(jié)締組織特征，以及轉(zhuǎn)錄因子基因GTF2I和GTF2IRD1，基因解碼表明這些基因突變會影響智力、社交功能和焦慮。越來越多的證據(jù)還將表型后果歸因于BAZ1B、LIMK1、STX1A 和 MLXIPL的缺失，但還需要做更多的工作來了解這些缺失對臨床結(jié)果的影響機制。在世界上一些地區(qū)，疾病得到診斷年齡已經(jīng)下降，因為染色體微陣列等技術(shù)進步使臨床醫(yī)生能夠在沒有正式懷疑的情況下對威廉姆斯綜合征 (WS) 做出診斷，從而允許醫(yī)學和發(fā)育專家盡早干預。威廉姆斯綜合征 (WS) 所有主要特征的表型變異性都很大，但這種變異性的具體來源是佳學基因解碼工作的重要內(nèi)容之一。進一步基因解碼以確定造成這些差異的因素可能會導致基于機制而非基于癥狀的治療方法，因此應該成為基因解碼的重點。

為什么佳學基因重點觀注威廉姆斯綜合征 (WS)基因檢測的作用與必要性

威廉姆斯綜合征 (WS；也稱為 Williams–Beuren 綜合征；OMIM 194050) 是一種獨特的多系統(tǒng)疾?。▓D 1）。最常見的受累部位包括心血管、中樞神經(jīng)、胃腸道和內(nèi)分泌系統(tǒng)，但任何器官系統(tǒng)都可能受到影響。威廉姆斯綜合征 (WS) 作為一種獨特的臨床綜合征在20 世紀中葉就已經(jīng)被認識到。在隨后的約 60 年里，對其表型的了解不斷擴大。

佳學基因檢測現(xiàn)在知道，大多數(shù)威廉姆斯綜合征 (WS) 患者都會患有心血管疾病，最常見的異常是中型和大型動脈的血管狹窄（稱為彈性蛋白動脈病）。根據(jù)發(fā)病的部位、嚴重程度和時間，血管病變的治療包括非侵入性或手術(shù)干預，并輔以終身監(jiān)測。其他心血管特征包括高血壓和心血管猝死風險（風險略有增加）。神經(jīng)發(fā)育表型獨特且多面。輕度至中度智力障礙很常見但并不普遍，并且與相對優(yōu)勢和劣勢的獨特認知特征同時出現(xiàn)。此外，還有一種特征性的性格特征，包括過度友善、注意力不集中和/或注意力分散、非社交特異性恐懼癥和焦慮。

威廉姆斯綜合征 (WS) 的遺傳基礎(chǔ)于 1993 年首次被發(fā)現(xiàn)，當時熒光原位雜交(FISH) 基因解碼顯示 7q 17染色體上的彈性蛋白等位基因 ( ELN ) 缺失。佳學基因檢測現(xiàn)在知道威廉姆斯綜合征 (WS) 是由 7q11.23 染色體上小于 2 百萬堿基對 (Mb) 的微缺失引起的，并且局部基因組結(jié)構(gòu)易于導致這種缺失從頭發(fā)生 。因此，患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的個體對于映射到此間隔的 25-27 個基因是半合子，并且?guī)讉€關(guān)鍵基因的基因產(chǎn)物的減少導致了威廉姆斯綜合征 (WS) 表型的特定方面。

自威廉姆斯綜合征 (WS) 首次被描述以來，佳學基因檢測對表型的復雜性和變化性質(zhì)、威廉姆斯綜合征 (WS) 的遺傳基礎(chǔ)、導致特定表型的機制以及某些干預措施的好處的理解已經(jīng)取得了進展。然而，仍有許多未解問題。因此，優(yōu)化護理和改善結(jié)果的能力有限。

在《威廉斯綜合征的臨床診斷與基因檢測》中，佳學基因檢測簡要介紹了生命周期中某些威廉姆斯綜合征 (WS) 特征，概述了當前和新興的診斷技術(shù)，討論了某些最具影響力的威廉姆斯綜合征 (WS) 特征的遺傳基礎(chǔ)，并詳細說明了已知的病理生理機制。這些信息對于制定未來高優(yōu)先級基因解碼問題至關(guān)重要，這些問題的答案可能會加速威廉姆斯綜合征 (WS) 特異性治療。

威廉姆斯綜合征基因檢測的大數(shù)據(jù)分析

威廉姆斯綜合征 (WS) 是一種罕見的泛族遺傳病。盡管這種綜合征在世界各地的不同人群中都有描述，但大多數(shù)報告都涉及臨床和分子學發(fā)現(xiàn)，很少關(guān)注流行病學數(shù)據(jù)。最廣泛引用的流行病學基因解碼來自挪威，該基因解碼報告稱每 7,500 個活產(chǎn)嬰兒中就有 1 個患有此病，這一患病率高于許多非流行病學來源中經(jīng)常引用的患病率。威廉姆斯綜合征 (WS) 非常罕見，大多數(shù)醫(yī)生、科學家和基因解碼人員都不熟悉它。

在過去的幾十年中，威廉姆斯綜合征 (WS) 的診斷年齡呈低齡化趨勢，尤其是在分子診斷檢測更為普及的高收入國家。在美國和澳大利亞的隊列中，診斷年齡中位數(shù)自 20 世紀 80 年代以來下降了 2 歲多，降至 1 歲左右。然而，其他國家的系列基因解碼表明，即使可以進行分子確認，診斷通常仍在兒童期而不是嬰兒期確立 。幾項基因解碼報告稱，由于各種因素，在非洲人群（或非洲裔人群）中診斷威廉姆斯綜合征 (WS) 特別困難。不幸的是，幾乎所有關(guān)于威廉姆斯綜合征 (WS) 的基因解碼（無論主題如何）都描述的是白種人，很少有基因解碼發(fā)表了參與者代表不同人群的基因解碼。值得注意的是，沒有臨床明顯的心血管疾病是診斷較晚的重要原因。

男性和女性的威廉姆斯綜合征 (WS) 患病率相當。但男性更容易患嚴重心臟病，尤其是主動脈瓣上狹窄 (SVAS) 。沒有證據(jù)表明威廉姆斯綜合征 (WS) 患病率會隨著父母年齡的變化而變化。此外，表現(xiàn)型的一致差異與傳遞父母的性別有關(guān)（即缺失發(fā)生在精子還是卵子中）。

血管異常，例如 SVAS 和其他大動脈（包括肺動脈、降主動脈、腎動脈、腸系膜動脈和冠狀動脈）的狹窄，是導致整個生命周期發(fā)病和死亡的因素。其他特征，例如憩室病和主動脈瓣或二尖瓣功能障礙，也可能影響老年人群的死亡率，但迄今為止文獻中尚未充分量化。據(jù)報道，猝死發(fā)生率為 1：1000 患者年，常與心臟手術(shù)中使用鎮(zhèn)靜劑或麻醉劑有關(guān)；該比率是年齡匹配的一般人群的 25 到 100 倍 。已描述了幾個成年人隊列，參與者年齡高達 86 歲，但很少有基因解碼包括長期的成年人隨訪，因此很難準確估計威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的預期壽命。

威廉姆斯綜合征的基因解碼

威廉姆斯綜合征 (WS) 的一般機制

20 世紀 90 年代，有令人信服的證據(jù)表明威廉姆斯綜合征 (WS) 是一種常染色體顯性遺傳病。目前尚不清楚非遺傳風險因素是否會導致威廉姆斯綜合征 (WS) 的發(fā)生。

基因組結(jié)構(gòu)和重排

威廉姆斯綜合征 (WS) 是由威廉斯綜合征關(guān)鍵區(qū) (WSCR) 的病理性缺失引起的，WSCR 是一個 1.55–1.83 Mb 的區(qū)域，包含 7q11.23 染色體上的 25–27 個獨特的蛋白質(zhì)編碼基因。由于存在稱為低拷貝重復序列 (LCR) 的大型復雜節(jié)段重復，WSCR 經(jīng)常發(fā)生重排，這些重復彼此高度相似，且位于 WSCR 的側(cè)翼。LCR 延伸數(shù)百千堿基，由組織成不同區(qū)段（指定為 A、B 和 C）的基因和假基因組成，并且包含大片核苷酸同一性 >99% 的片段。它們被認為是在靈長類動物進化過程中出現(xiàn)的 — — 首先通過較小片段的復制，然后通過轉(zhuǎn)座因子（例如Alu介導的）改組，產(chǎn)生了當今人類中存在的復雜排列。

在減數(shù)分裂過程中， LCR 介導高度相似的 DNA 序列之間的非等位基因同源重組 (NAHR) 事件，導致區(qū)域 39、41 – 43 內(nèi)從頭拷貝數(shù)變異 (CNV) 事件的發(fā)生率增加。威廉姆斯綜合征 (WS) 缺失通常通過彼此直接方向的 B 區(qū)段序列之間的 NAHR 發(fā)生，特定的斷點取決于 NAHR 的精確位置。互惠事件（即相同基因組區(qū)域的復制）會產(chǎn)生一種稱為 7q11.23 復制綜合征的病癥，導致每個 WSCR 基因有 3 個拷貝。B 區(qū)段（具有最高核苷酸同一性的 LCR）之間的重組以倒置而非直接方向進行，會導致介于中間的染色體片段發(fā)生倒置。這種倒位在普通人群中占 6-7% ，不會引起癥狀，但似乎會增加隨后減數(shù)分裂重排的發(fā)生率。在威廉姆斯綜合征 (WS) 兒童的遺傳父母中，也觀察到了其他 LCR 特異性重排的發(fā)生率更高。

絕大多數(shù)威廉斯綜合征 (WS) 缺失 (~90%) 跨越 7q11.23 染色體上威廉斯綜合征關(guān)鍵區(qū)域 (WSCR) 中 155 百萬堿基對 (Mb) 的區(qū)域，包含 25-27 個蛋白質(zhì)編碼基因，其余區(qū)域略大 (1.83 Mb) 。較大、不太常見的缺失發(fā)生在低拷貝重復 (LCR) 之間，被稱為“A 區(qū)塊”，存在于類人猿中，而較小、更常見的缺失發(fā)生在“B 區(qū)塊”之間，僅存在于人類中。B 區(qū)塊源自較最近的進化復制事件，具有比 A 區(qū)塊更高的序列同一性。WS缺失通常通過彼此直接方向的 B 區(qū)塊序列之間的非等位基因同源重組發(fā)生；然而，反向方向的 B 區(qū)塊之間也會發(fā)生重組，導致中間染色體片段的倒位較小的非典型缺失很少發(fā)生，但可以為基因型-表型關(guān)系提供有價值的見解。許多定位到 WSCR 的基因有多個名稱（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/）。ID，智力障礙。

非典型缺失

雖然大多數(shù)缺失跨越 7q11.23 上典型的 1.55–1.83 Mb 間隔，但有些個體的罕見缺失涵蓋更小或更大的 WSCR 片段，通常有一個共同的斷點和一個獨特的斷點。超出 WSCR 的較大缺失通常會導致其他特征。當這些缺失延伸至端粒并跨越Y(jié)WHAG和/或MAGI2基因時，癲癇發(fā)作很常見，盡管也有報道稱典型缺失的個體患有癲癇。著絲粒側(cè)包含AUTS2基因可能導致威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的頭部尺寸比通常的要小 ，較大的缺失也會改變特征性的威廉姆斯綜合征 (WS) 行為特征。尤其是HIP1（以前稱為HSP27 ）的缺失與更嚴重的智力障礙有關(guān)。

較小的缺失會導致經(jīng)典威廉姆斯綜合征 (WS) 中出現(xiàn)的部分表型特征，但缺失大小與特定表型特征之間的明確相關(guān)性具有挑戰(zhàn)性， ELN除外。這可能是由于小缺失的稀缺性和多樣性、表型評估方法的不同以及基因缺失的組合效應的可能性很高。下一節(jié)將討論幾種特定的基因型-表型關(guān)系。

基因組分析。

7q11.23 區(qū)域的 CNV 事件已被證實會影響整個基因組的基因轉(zhuǎn)錄和 DNA 甲基化。對威廉姆斯綜合征 (WS) 淋巴母細胞系的初步基因解碼發(fā)現(xiàn)了與糖酵解和神經(jīng)元遷移有關(guān)的基因失調(diào)，而隨后對血液 RNA 的基因解碼則強調(diào)了與 B 細胞活化、RNA 加工和 RNA 運輸相關(guān)的三個基因表達模塊的上調(diào)。

通過將體細胞重編程為誘導性多能干細胞 (iPSC) 并將它們引導至特定細胞譜系，可以對更多相關(guān)細胞類型進行轉(zhuǎn)錄組分析。例如，威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的 iPSC 衍生皮質(zhì)神經(jīng)元顯示與神經(jīng)遞質(zhì)受體活性、突觸組裝和鉀通道復合物相關(guān)的基因表達降低。將威廉姆斯綜合征 (WS) iPSC 中的基因表達與 7q11.23 重復綜合征患者的基因表達進行比較后發(fā)現(xiàn)，許多差異表達基因具有對稱相反的表達模式。在 WS（7q11.23 缺失）患者和 7q11.23 重復綜合征患者的血液 DNA 的 DNA 甲基化分析中也觀察到了類似的對稱基因劑量依賴性模式，這表明該區(qū)域的 CNV 會影響基因組的表觀遺傳調(diào)控。

分子機制

WSCR 包含 25–27 個基因和幾個非編碼 RNA。關(guān)于這些基因如何對威廉姆斯綜合征 (WS) 表型產(chǎn)生影響的了解因為基因解碼技術(shù)的使用而不斷明確（圖 2）。有幾種小鼠模型為這些努力提供了參考，包括單基因敲除、整個 WSCR 的缺失（CD）和兩個半缺失（PD 和 DD）。為了完善基因型-表型相關(guān)性，佳學基因檢測將僅關(guān)注選定的單基因敲除模型。

7 個基因（BAZ1B、VPS37D、STX1A、LIMK1、CLIP2、GTF2IRD1和GTF2I）具有 0.9 或更高的功能喪失不耐受概率 (pLI) 評分，這表明 WSCR 中只有一部分基因直接影響表型。 pLI 評分是通過檢查群體中功能??喪失變異的頻率來計算的；變異數(shù)少于預期與評分較高相關(guān)，意味著致病可能性較大。 值得注意的是，在威廉姆斯綜合征 (WS) 表型后果中發(fā)揮作用的支持率最高的基因是ELN，其 pLI 為 0。 同樣，大量證據(jù)表明MLXIPL的缺失（pLI = 0.05）與威廉姆斯綜合征 (WS) 的代謝方面有關(guān)。 這兩個例子凸顯了 pLI 等預測因子在識別所有致病基因方面的不足。下面概述了 WSCR 基因最典型的基因型-表型相關(guān)性。

彈性蛋白

ELN基因在可伸展和回縮的組織中轉(zhuǎn)錄，例如肺、皮膚和彈性動脈（包括主動脈，其中彈性蛋白占血管干重的 50%）。該蛋白質(zhì)由重復的疏水結(jié)構(gòu)域和交聯(lián)結(jié)構(gòu)域組成。交聯(lián)使單體能夠在高度交織的聚合物中彼此結(jié)合，從而可以分配力，而疏水結(jié)構(gòu)域在暴露于組織擴張（伸展）的水環(huán)境中時，通過熵驅(qū)動回縮過程 。該聚合物壽命長，沉積窗口短，計算的半衰期為 74 年。有趣的是，盡管強勁的彈性蛋白生成僅發(fā)生在早期生長和發(fā)育期間，但ELN被認為在整個生命周期內(nèi)持續(xù)轉(zhuǎn)錄。在這個狹窄的發(fā)育窗口之外，ELN轉(zhuǎn)錄本很快就會被翻轉(zhuǎn)。因此，轉(zhuǎn)錄、翻譯和組裝之間的這種聯(lián)系值得基因解碼。

ELN內(nèi)有功能喪失點突變或基因內(nèi)缺失的個體患有 ELN 相關(guān)的家族性 SVAS，其心血管表現(xiàn)與威廉姆斯綜合征 (WS) 難以區(qū)分。常見特征包括大彈性動脈局部或長段狹窄（變窄） ，同時血管整體狹窄且壁較厚。主動脈瓣上和肺動脈瓣上狹窄最為常見，嚴重程度差異很大。雖然肺動脈狹窄通常會隨著年齡的增長而改善，但主動脈側(cè)的狹窄可能保持不變、改善或隨著時間的推移而惡化 。其他血管，如降主動脈、腎動脈、腸系膜動脈和冠狀動脈也可能出現(xiàn)狹窄，其癥狀指向相關(guān)終末器官的低灌注（高血壓、腹痛和伴有 ST 段抬高或猝死的心臟低灌注）。即使沒有狹窄，患有威廉姆斯綜合征 (WS) 或家族性 SVAS 的個體也有較高的高血壓和血管僵硬發(fā)生率，早在嬰兒期和兒童期即可檢測到。據(jù)報道，無論是否使用麻醉，猝死的相對風險都會增加；發(fā)生這種情況的確切機制是佳學基因解碼的課題之一，但預計是多因素的，反映了復雜的血管病理生理學。

雜合Eln基因敲除（Eln +/–）小鼠重現(xiàn)了威廉姆斯綜合征 (WS) 的相關(guān)心血管特征，包括主動脈壁增厚、高血壓和心臟肥大，然而，很難復制威廉姆斯綜合征 (WS) 患者或家族性 SVAS 患者中常見的沙漏型瓣上狹窄。表達人類ELN基因的Eln +/–小鼠和轉(zhuǎn)基因Eln –/–小鼠（Eln –/– ; ELN +小鼠，其彈性蛋白水平為正常值的 30%）均不會出現(xiàn)明顯的狹窄，盡管Eln –/– ; ELN +小鼠比Eln +/–小鼠表現(xiàn)出更嚴重的動脈壁增厚、管腔狹窄、高血壓和心臟肥大。有報道稱，在患有純合Eln缺失（僅限于血管平滑肌細胞）的小鼠中，主動脈弓出現(xiàn)離散狹窄或縮窄（先天性狹窄）以及新內(nèi)膜的發(fā)育（威廉姆斯綜合征 (WS) 中節(jié)段性主動脈瓣狹窄的特征性內(nèi)膜增厚）。不幸的是，這些小鼠中的大多數(shù)在出生后第 18 天內(nèi)就死亡了。

關(guān)于彈性蛋白不足導致大血管動脈病的機制，人們提出了幾種假說。人們認為，節(jié)段性狹窄是由于彈性蛋白減少或缺乏導致血管平滑肌細胞增殖和遷移增加而形成的。譜系追蹤表明，負責動脈壁內(nèi)向重塑的過量平滑肌細胞不是克隆的，而是源自中層中多個現(xiàn)有的平滑肌細胞。內(nèi)向重塑部分是由整合素 β3 信號過量引起的，因為基因或藥物抑制該途徑可減輕血管病理并延長Eln –/–小鼠的壽命。其他基因解碼表明，彈性蛋白不足不會導致增殖增加，而是導致中層纖維化、平滑肌細胞移動性改變和異常周向生長，從而導致管腔變小和動脈壁變厚。其他基因解碼表明，Eln +/–小鼠出現(xiàn)高血壓是其發(fā)育適應的一部分，目的是使血管壁應力正?；迷黾拥膲毫碇为M窄、僵硬的彈性蛋白不足的血管，盡管最近的基因解碼表明活性氧 (ROS) 的產(chǎn)生也可能起到一定作用。其他幾種分子和細胞機制影響彈性蛋白動脈病的發(fā)病機制，包括雷帕霉素靶點 (mTOR) 對平滑肌機械傳感的干擾，以及適應性免疫系統(tǒng)。

除了血管疾病外，彈性蛋白功能不全的患者（和小鼠）的肺和皮膚彈性纖維受損，導致組織力學受損。威廉姆斯綜合征 (WS) 的其他常見結(jié)締組織特征也可能與彈性蛋白功能不全有關(guān)，例如臍周或腹股溝疝、聲音嘶啞、早期皮膚皺紋、非典型疤痕形成和泌尿生殖系統(tǒng)表型。

NCF1修飾彈性蛋白介導的高血壓

中性粒細胞胞漿因子 1 ( NCF1 )位于 WSCR 的端粒末端。兩個NCF1假基因NCF1B和NCF1C存在于典型缺失兩側(cè)的 LCR 區(qū)域。NCF1是幾種 NADPH 氧化酶 ( NOX ) 復合物的調(diào)節(jié)亞基，在各種應激后會在多種細胞類型（包括內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和白細胞）中產(chǎn)生 ROS 。在 ~50% 的威廉姆斯綜合征 (WS) 患者中發(fā)現(xiàn)了去除 NCF1 的缺失。在威廉姆斯綜合征 (WS) 患者和動物模型中， NCF1的缺失與對高血壓和血管僵硬的相對保護有關(guān)。

GTF2I和GTF2IRD1

通用轉(zhuǎn)錄因子 2-I ( GTF2I ) 和 GTF2I 重復域含 1 ( GTF2IRD1 ) 是位于 WSCR 端粒末端相鄰基因座上的旁系同源基因。它們編碼轉(zhuǎn)錄因子并有助于典型的威廉姆斯綜合征 (WS) 行為和發(fā)育。在分子水平上，GTF2IRD1和GTF2I分別編碼 BEN 和 GTFII-I，它們是具有廣泛功能活性的多功能蛋白質(zhì)家族的成員。

GTFII-I 是一種高度保守且普遍表達的多功能轉(zhuǎn)錄因子，其通過與組織特異性轉(zhuǎn)錄因子和與染色質(zhì)重塑相關(guān)的復合物相互作用來調(diào)節(jié)基因表達。 GTFII-I 響應各種細胞外信號被激活，然后易位到細胞核。 GTFII-I 已被證明參與多個過程，包括調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育、細胞周期、肌動蛋白細胞骨架動力學、軸突引導和表觀遺傳調(diào)控。事實上，一項基于 iPSC 的基因解碼表明，GTF2I變異是威廉姆斯綜合征 (WS) 和 7q11.23 重復綜合征中疾病相關(guān)通路中 10%–20% 轉(zhuǎn)錄失調(diào)的原因，這種變異始于多能狀態(tài)，并在發(fā)育過程中進一步擴增。

從表型的角度來看，WSCR經(jīng)典缺失的個體和導致GTF2IRD1和GTF2I 缺失的較短缺失的個體通常表現(xiàn)出智力障礙、對熟悉的人高度社交和對陌生人無差別的社交（也稱為社會脫抑制或超社交）以及社交溝通（語用）困難。相比之下，保留這兩個基因的缺失的個體通常既不會表現(xiàn)出智力障礙也不會表現(xiàn)出這些社交特征。有趣的是，威廉姆斯綜合征 (WS) 缺失較短（保留GTF2I但刪除GTF2IRD1 ）的個體通常也不會表現(xiàn)出智力障礙或超社交，但他們會表現(xiàn)出對熟悉的人更社交和社交語用困難。關(guān)于GTF2I基因劑量在智力中的作用的進一步證據(jù)來自一個家庭，該家庭有一個非常短的重復，影響GTF2I但不影響GTF2IRD1 ；所有患有GTF2I重復的家庭成員都患有智力障礙，而那些擁有通常的兩個GTF2I拷貝的人的智力平均為。

與人類一樣，小鼠 WSCR（包括Gtf2i）的部分半合子缺失會導致突變小鼠社交能力增強，但也會損害運動協(xié)調(diào)性 。小鼠中Gtf2i純合子缺失會導致胚胎死亡，原因是嚴重的發(fā)育異常 ，如露腦和神經(jīng)管暴露，而雜合子小鼠對陌生小鼠的社交習慣受損141、142 。興奮性神經(jīng)元中 Gtf2i的選擇性缺失會導致髓鞘形成改變、運動缺陷和過度社交，而通過藥物挽救髓鞘形成可以使其恢復正常。在 CD（威廉姆斯綜合征 (WS) 完全缺失）小鼠模型中進行腦池內(nèi)Gtf2i基因治療對與運動、社交和焦慮樣行為相關(guān)的行為缺陷產(chǎn)生了有益的影響。

綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，GTF2I等位基因的缺失是導致威廉姆斯綜合征 (WS) 患者出現(xiàn)智力障礙和社交脫抑制的主要原因。即使沒有缺失GTF2I ，缺失GTF2IRD1也可能導致社交溝通困難和社交行為總體增加。小鼠模型中劑量依賴性Gtf2i特異性社交和焦慮表型的發(fā)現(xiàn)與人類半缺失和重復綜合征中觀察到的發(fā)現(xiàn)相一致。在一項關(guān)于Gtf2i拷貝數(shù)對皮質(zhì)神經(jīng)元成熟和功能影響的基因解碼中，具有單個Gtf2i拷貝的小鼠軸突生長增加，而具有三個Gtf2i拷貝的小鼠軸突生長減少。 GTFII-I 的軸突生長效應可能通過調(diào)節(jié)同源框蛋白 DLX5 和 DLX6的表達來實現(xiàn)，從而影響大腦中的興奮/抑制平衡。這種平衡被認為是導致自閉癥譜系障礙 (ASD) 的可能機制。在這方面，值得注意的是，WSCR 的缺失和重復都與 ASD 發(fā)病率升高有關(guān)。

其他候選基因。

對于 WSCR 中的其他幾個基因，有新證據(jù)表明它們與威廉姆斯綜合征表型的成分有關(guān)。鋅指結(jié)構(gòu)域 1B 旁溴結(jié)構(gòu)域 ( BAZ1B ) 是 B-WICH 染色質(zhì)重塑復合體的成員，對于體外和體內(nèi)中神經(jīng)嵴細胞的正確遷移至關(guān)重要，并被認為是人類顱面發(fā)育的主要調(diào)節(jié)器。由于腸神經(jīng)系統(tǒng)也源自神經(jīng)嵴，因此腸道神經(jīng)支配異?？赡軙е峦匪咕C合征 (WS) 胃腸道表型，例如運動障礙和慢性便秘。

LIM 結(jié)構(gòu)域激酶 1 ( LIMK1 ) 調(diào)節(jié)肌動蛋白細胞骨架的組裝和拆卸，并與威廉姆斯綜合征 (WS) 患者和普通人群的視覺空間認知能力有關(guān)。Limk1 –/–小鼠表現(xiàn)出視覺空間缺陷、樹突棘形態(tài)改變和突觸可塑性降低，導致長期記憶力下降。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和 cAMP 反應元件結(jié)合蛋白均可上調(diào)Limk1表達，提示存在潛在的治療途徑。

突觸融合蛋白 1A (STX1A) 是介導胞吐囊泡融合的蛋白質(zhì)復合物的關(guān)鍵成員，從而允許神經(jīng)遞質(zhì)釋放到突觸中。威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的神經(jīng)精神疾病與STX1A變異體有關(guān)。胰腺的胰島素分泌也依賴于胞吐，2型糖尿病患者的一般人群中的 STX1A 水平確實會降低。糖尿病在患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的成年人中很常見，這表明STX1A半合子可能存在生理聯(lián)系。由于MLXIPL基因（該基因編碼調(diào)節(jié)葡萄糖168、169和脂質(zhì)代謝170 的ChREBP轉(zhuǎn)錄因子）也位于 WSCR 內(nèi)，因此 ChREBP 和 STX1A 都可能對威廉姆斯綜合征 (WS) 的代謝表型產(chǎn)生影響。

DNAJC30（DNAJ 熱休克蛋白 40 家族 (Hsp40)）成員 30 的雙等位基因錯義變異最近與人類萊伯氏遺傳性視神經(jīng)病變171（一種線粒體疾?。┯嘘P(guān)。迄今為止，威廉姆斯綜合征 (WS) 中尚未報告類似特征。小鼠中該基因的雙等位基因缺失也會導致線粒體功能障礙和行為變化172。需要做更多工作來基因解碼孤立性半缺失對人類的影響，但應考慮該基因?qū)ι窠?jīng)發(fā)育的潛在影響。

診斷、篩查和預防

臨床診斷

威廉姆斯綜合征 (WS) 是一種多系統(tǒng)疾病，其器官受累模式廣泛但具有特征性（圖 1），包括獨特的面部外觀173 – 175（圖 5）。由于沒有針對威廉姆斯綜合征 (WS) 的新生兒篩查，因此臨床上會根據(jù)提示性體征和/或癥狀考慮診斷。下面，佳學基因檢測概述了促使考慮威廉姆斯綜合征 (WS) 診斷的最常見表現(xiàn)特征。值得注意的是，系統(tǒng)受累的程度和確切分布可能因患者而異。

顱面差異

患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的個體通常具有與其家族不典型的面部特征。嬰兒和幼兒的突出特征包括寬額頭、眶周豐滿、鼻梁扁平、臉頰豐滿、人中長和小巧精致的下巴。青少年和成年人通常繼續(xù)患有小頜畸形，但面部會隨著時間的推移而變長，鼻梁不再平坦，嘴唇豐滿，嘴巴寬大（微笑時尤其明顯）。圖 3展示了來自巴西的不同種族背景的兒童和成人，他們已通過分子學證實患有威廉姆斯綜合征 (WS) 。

心血管異常

威廉姆斯綜合征 (WS) 中的心血管疾病通常表現(xiàn)為心臟雜音。兒童的評估最常見的表現(xiàn)是 SVAS 和/或主肺動脈或分支肺動脈狹窄。肺血管疾病在患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的老年人中通常不太明顯。其他威廉姆斯綜合征 (WS) 心血管特征，例如其他血管狹窄、隔膜缺損、高血壓、血管僵硬或心電圖異常，通常不是轉(zhuǎn)診的原因，但可能在診斷時存在。

高鈣血癥

5–10% 的威廉姆斯綜合征 (WS) 兒童會出現(xiàn)可采取行動的高鈣血癥（血清鈣 >12.0 mg/dl），通常在 6 至 30 個月大時出現(xiàn)。雖然有些高鈣血癥兒童表現(xiàn)為易怒且進食不良，但其他病例是通過實驗室檢測偶然發(fā)現(xiàn)的。

增長擔憂

平均而言，患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的兒童和成人比同齡人身高矮。一旦確診，即可使用威廉姆斯綜合征 (WS) 專用生長圖表繪制兒童預期生長。此外，許多患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的嬰兒會表現(xiàn)出長期絞痛，可能因口腔運動延遲或敏感而難以喂養(yǎng)，并且難以增加體重。

發(fā)育遲緩、智力障礙和行為特征。

發(fā)育遲緩幾乎是普遍存在的，75% 的威廉姆斯綜合征 (WS) 大齡兒童和成年人有智力障礙 (IQ <70) ，其余大多數(shù)人表現(xiàn)出邊緣性智商 (70-79) 和/或更具體的神經(jīng)心理障礙。

許多有經(jīng)驗的父母幾乎立即注意到與正常發(fā)育嬰兒的不同，但其他父母可能不會擔心，直到他們意識到患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的孩子沒有達到運動或語言發(fā)育里程碑。ASD 的特征也可能導致轉(zhuǎn)診。

鑒別診斷

區(qū)分威廉姆斯綜合征 (WS) 與其他具有重疊特征的綜合征非常重要。某些高度提示性的特征（例如 SVAS、高鈣血癥和特征性面部特征）存在，經(jīng)驗豐富的檢查者如果結(jié)合這些特征，很容易對威廉姆斯綜合征 (WS) 做出正確的臨床診斷。盡管其他一些疾病也容易讓人聯(lián)想到威廉姆斯綜合征 (WS)，因為它們具有相似的器官受累模式（例如胎兒酒精綜合征、Rasopathies、FG 綜合征），但對其具體特征的詳細檢查會發(fā)現(xiàn)與威廉姆斯綜合征 (WS) 有明顯差異。然而，有些人是因為一個突出的特征而就醫(yī)的。根據(jù)具體的表現(xiàn)癥狀，鑒別診斷會有所不同。佳學基因檢測旨在幫助該環(huán)境下的醫(yī)生。臨床懷疑患有威廉姆斯綜合征 (WS) 應始終通過基因檢測來確認（見下文）。

測試方法

檢測 7q11.23 微缺失最常用的實驗室方法包括 FISH、多態(tài)性微衛(wèi)星標記、多重連接依賴性探針擴增 (MLPA) 和染色體微陣列分析 (CMA)（表 1 ）。CMA 是目前唯一一種不需要臨床醫(yī)生在檢測前懷疑威廉姆斯綜合征 (WS) 的具體診斷的方法。除了提供缺失邊界的映射和提供檢測非典型缺失的能力之外，CMA 還可以識別基因組其他位置的其他 CNV 事件。MLPA 和多態(tài)性微衛(wèi)星標記通常在中低收入發(fā)展中國家使用，因為它們的成本低于FISH和CMA 。

表 1.威廉姆斯綜合征診斷方法概述

面部識別軟件等新技術(shù)可能有助于集中進行鑒別診斷，并且已在來自不同種族和民族背景的個體中進行了評估；該軟件的診斷精度可能會隨著時間的推移而不斷提高。根據(jù)鑒別診斷，可能需要進行其他檢測（基因測序或三核苷酸重復擴增檢測）。將來，全基因組測序可能在一次檢測中提供 CNV 和單核苷酸多態(tài)性檢測，從而同時評估威廉姆斯綜合征 (WS) 和其他可能的鑒別診斷。

復發(fā)風險

如果父母一方患有威廉姆斯綜合征 (WS)，則每次妊娠的后代患威廉姆斯綜合征 (WS) 的風險為 50%。然而，由于威廉姆斯綜合征 (WS) 相關(guān)的復雜醫(yī)學和神經(jīng)發(fā)育挑戰(zhàn)，很少有威廉姆斯綜合征 (WS) 成年人有孩子。如果父母雙方均無威廉姆斯綜合征 (WS) 臨床表現(xiàn)，則復發(fā)風險極低，因為在絕大多數(shù)情況下 7q11.23 微缺失都是新發(fā)的。對于這些夫婦，無需對父母進行 7q11.23 微缺失檢測，也無需對后續(xù)妊娠進行侵入性產(chǎn)前檢測（盡管許多父母選擇后者，特別是在分子診斷檢測廣泛普及的國家）。然而，很少有關(guān)于表型正常的父母復發(fā)的報道。這種復發(fā)很可能歸因于父母的嵌合性或父母一方攜帶 WSCR 倒置。這種倒置與每次妊娠生下威廉姆斯綜合征 (WS) 孩子的風險增加約五倍有關(guān)；盡管如此，不建議對表型正常的父母進行是否存在倒位檢測，因為他們的復發(fā)風險——盡管高出五倍——仍遠低于 0.1% 。

妊娠和產(chǎn)前檢查

關(guān)于威廉姆斯綜合征 (WS) 女性妊娠的臨床信息有限 。回顧這些文獻，佳學基因檢測發(fā)現(xiàn)母親和胎兒（無論是否患有威廉姆斯綜合征 (WS)）可能需要密切監(jiān)測，尤其是母親的心血管系統(tǒng)。

此外，沒有常規(guī)產(chǎn)前檢查可以充分篩查威廉姆斯綜合征 (WS)，盡管產(chǎn)前超聲檢查有時可以檢測出相關(guān)的胎兒異常。最常見的產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)是非特異性的，即宮內(nèi)生長遲緩。還可以看到各種心血管異常，范圍從非特異性（例如室間隔缺損）到幾乎是彈性蛋白動脈病的特異性（例如 SVAS，盡管這種發(fā)現(xiàn)很難通過產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)）。產(chǎn)前檢測生長遲緩與任何心血管缺陷相結(jié)合可能需要進行高分辨率產(chǎn)前超聲檢查和基因檢測。

無創(chuàng)產(chǎn)前檢測 (NIPT) 涉及對母體循環(huán)中的胎兒 DNA 進行測序，并可在妊娠前三個月檢測出常見的胎兒染色體非整倍體。目前，即使是增強型 NIPT 平臺也只能檢測到 >3 Mb 的缺失，因此無法用于診斷 威廉姆斯綜合征 (WS)。然而，NIPT 技術(shù)的進一步發(fā)展可能會增強產(chǎn)前診斷，從而影響未來威廉姆斯綜合征 (WS) 的流行病學。此外，全基因組測序最終可能用于對胎兒樣本進行單核苷酸多態(tài)性、拷貝數(shù)變異和結(jié)構(gòu)變異的組合檢測。產(chǎn)前診斷為家庭盡早提供遺傳咨詢提供了機會，使他們能夠避免孩子出生后可能持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年的診斷過程。

臨床看護與治療

大量基因解碼、評論和指南廣泛概述了威廉姆斯綜合征 (WS) 各個方面的看護與治療。在這里，佳學基因檢測重點關(guān)注三個關(guān)鍵領(lǐng)域的管理，改進的治療方法最有可能改善健康結(jié)果：彈性蛋白相關(guān)血管病、高血壓、智力障礙、社會功能和焦慮。

彈性蛋白相關(guān)血管病

如前所述，彈性蛋白功能不全的人可能會出現(xiàn)局部狹窄和其他血管特征。威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的血管疾病嚴重程度各不相同，例如，約 20% 的患者需要干預治療 SVAS，而 30-40% 的患者在此位置幾乎沒有狹窄。目前，大血管狹窄主要通過手術(shù)治療。為了緩解 SVAS，補片主動脈成形術(shù)是最常見的方法，隨著時間的推移，該方法經(jīng)歷了幾次技術(shù)改進，從單補片方法發(fā)展到擴大主動脈和兩個主動脈竇的長褲形補片。最先進的方法是將補片應用于三個主動脈竇，與單補片方法相比，其殘余壓力梯度和再手術(shù)率明顯較低。肺動脈狹窄可通過血管成形術(shù)治療，但對其他動脈進行導管干預通常不成功。狹窄監(jiān)測通過心臟病專家的定期檢查和相關(guān)影像進行，并應持續(xù)整個個體的一生。

無論是否接受麻醉，威廉姆斯綜合征 (WS) 患者心血管衰竭的發(fā)生率都會增加，不過這種現(xiàn)象的機制尚不完全清楚。年輕患者和心血管特征最嚴重（即雙心室流出道阻塞）的患者似乎風險最高，不過一些僅有輕微狹窄的患者在麻醉過程中也遭遇猝死。這種嚴重的后果可能受多種風險因素影響，包括冠狀動脈解剖異常以及麻醉誘導和/或維持時灌注壓降低。因此，應進行仔細的術(shù)前篩查以評估麻醉相關(guān)的心血管風險，并且最好由了解威廉姆斯綜合征 (WS) 麻醉風險的麻醉團隊進行術(shù)中麻醉。應注意在麻醉誘導時不要急劇降低血壓，以便在這個敏感時期維持冠狀動脈的充分灌注。

基因解碼表明，新型藥物療法可能改善彈性蛋白相關(guān)血管病變。米諾地爾是一種 ATP 依賴性鉀通道開放劑，基于細胞基因解碼和遺傳性彈性蛋白缺乏的動物模型中證據(jù)表明它可以增加彈性蛋白的產(chǎn)生，并且它可以改善小鼠與年齡相關(guān)的彈性纖維退化，因此受到了廣泛關(guān)注。然而，一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗 ( NCT00876200 ) 基因解碼了為期一年的米諾地爾治療對 17 名威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的影響，未能顯示主要結(jié)果指標 (頸動脈內(nèi)膜中層厚度) 有所改善。這項試驗確實顯示管腔大小在相同時間間隔內(nèi)有所增加 (次要發(fā)現(xiàn)，與之前對小鼠的基因解碼一致)，同時還會出現(xiàn)預期的常見不良反應多毛癥。

替代治療方法可能針對影響彈性蛋白表達的各種調(diào)節(jié)途徑。例如，ELN mRNA 的編碼區(qū)和 3? UTR 都富含 miR-29 和 miR-15 的結(jié)合位點，這兩種 microRNA 在出生后晚期主動脈中上調(diào)，同時成熟的ELN mRNA 水平下降。miR-29 的拮抗作用會增加單倍體不足細胞和生物工程血管中的彈性蛋白表達211。

高血壓

彈性蛋白不足也與高血壓有關(guān)，但臨床上血壓顯著升高的風險會因缺失大小和 NCF1 基因劑量而改變。由于可能存在右臂血流加速（所謂的康達效應）和/或主動脈縮窄，應測量雙臂和至少一條腿的血壓。如果檢測到持續(xù)的血壓升高或壓力差異（分別在手臂或手臂和腿部差異），應考慮對心臟和升主動脈（通過超聲心動圖）和腎/腹部血管（通過多普勒超聲、CT 血管造影或 MRI/MR 血管造影）進行額外的影像學檢查（當可用時），以評估影響腎灌注的局灶性或長段狹窄的存在，并可能從手術(shù)干預中受益。腹部聽診還可以發(fā)現(xiàn)狹窄部位的雜音（異常聲音）。

血壓升高通常始于兒童期，并隨著年齡的增長而增加。與狹窄不同，大多數(shù)高血壓病例都采用藥物治療 。目前，專家尚未就威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的最佳抗高血壓藥物達成共識。同樣，對Eln +/–小鼠的基因解碼表明，沒有哪種藥物可以治療彈性蛋白介導的高血壓。但是，由于血壓會影響管腔大小，進而影響終末器官血流，因此必須注意不要將壓力降低到管腔大小和終末器官血流病理性減少的程度。

出于這個原因，利尿劑可能不是威廉姆斯綜合征 (WS) 患者血壓管理的理想或首選。此外，當懷疑高血壓是由腎血管原因引起時，應謹慎使用血管緊張素受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 (ACE) 抑制劑。由于高血壓風險與通過 NOX 信號通路產(chǎn)生的 ROS 有關(guān)，潛在的治療策略可能包括限制 ROS 產(chǎn)生或影響通過 ROS信號傳導的治療。

智力和社會功能

盡管GTF2I和GTF2IRD1（如上所述）的作用是迄今為止最詳細的描述，但 WSCR 內(nèi)多個基因的缺失可能會導致智力障礙、社會功能改變和焦慮。

威廉姆斯綜合征 (WS) 與發(fā)育遲緩有關(guān)（預期的發(fā)育里程碑如圖6所示）。發(fā)育遲緩通常會導致輕度到中度的智力障礙，不過也有少數(shù)人有嚴重的智力障礙，或者在另一個極端，智力水平處于平均水平。相對于對整體智力水平的預期，這種整體能力水平掩蓋了優(yōu)勢和劣勢的表型模式。一般來說，語言和非語言推理能力比整體智力能力的預期要強，而視覺空間構(gòu)建能力（例如，筆跡和積木構(gòu)建）則比預期的要弱得多。視覺空間構(gòu)建由視覺處理區(qū)域促進。有趣的是，使用靜息態(tài)功能 MRI 的基因解碼表明，對于一般人群中的兒童，頂內(nèi)溝在功能上與更多的上前視覺處理區(qū)域相連，而威廉姆斯綜合征 (WS) 兒童的頂內(nèi)溝則與社交區(qū)域相連。威廉姆斯綜合征 (WS) 患者缺乏這種特定的功能聯(lián)系，導致他們在視覺空間構(gòu)建方面相當薄弱。表 2提供了語言領(lǐng)域內(nèi)相對優(yōu)勢和劣勢模式的更詳細描述。

表 2.威廉姆斯綜合征 (WS) a患者的相對優(yōu)勢和劣勢模式。

目前的信息表明，認知能力至少在中年時期保持穩(wěn)定。老年人的智商有可能下降，但數(shù)據(jù)集有限。

威廉姆斯綜合征 (WS) 還與一種在西方和東方文化中都一致的典型行為特征有關(guān)。從最基本的層面上講，這種特征包括合群和過度社交（或“過度友好”），伴有注意力問題（通常符合注意力缺陷多動障礙或 ADHD 的診斷標準）、社交問題、焦慮和情緒過度反應。掌握動機（即愿意堅持完成一項中等難度的任務(wù)）通常非常有限。

在大多數(shù)情況下，學校系統(tǒng)通過專門的教育和治療服務(wù)來解決前面描述的學習和發(fā)展差異，概述如下。一般來說，美國和澳大利亞建議對嬰兒至學齡兒童進行物理、職業(yè)、言語和語言治療。相比之下，根據(jù)英國的一項家長調(diào)查，只有 20-40%的威廉姆斯綜合征 (WS) 學齡兒童接受了這些服務(wù)。

威廉姆斯綜合征 (WS) 的行為和精神癥狀可以通過家庭、學校和職業(yè)環(huán)境中的結(jié)構(gòu)性和環(huán)境支持來管理，包括咨詢和行為療法。對于那些癥狀嚴重影響日常生活和生活質(zhì)量 (QOL) 的患者，可能需要轉(zhuǎn)診給精神科醫(yī)生以考慮藥物干預。與WS相關(guān)的焦慮特別難以治療。仍需要進行試驗以確定合適的焦慮治療方法，盡管正如對正常發(fā)育個體所顯示的，認知行為療法似乎是治療威廉姆斯綜合征 (WS) 焦慮的有效方法。用于一般人群抗焦慮的相同藥物類別已在小規(guī)模威廉姆斯綜合征 (WS) 患者系列基因解碼中進行了基因解碼，并且已廣泛應用于臨床實踐，但其癥狀緩解效果各不相同。此外，正如 Thom 等人所評論的那樣，對于患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的患者來說，某些藥物的風險：收益比可能更不利。具體而言，由于 ADHD 藥物在普通人群中的常見副作用與威廉姆斯綜合征 (WS) 相關(guān)的心理和身體困難之間存在重疊，因此需要監(jiān)測焦慮、情緒、心臟功能和血壓。

教育和職業(yè)保障

在高收入國家，很大一部分患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的小學適齡兒童在主流學校接受教育，每天至少有一部分時間與正常發(fā)育的同齡兒童一起上課；而在中學，這一比例則大幅下降。雖然沒有專門針對患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的兒童的數(shù)據(jù)，但在低收入和中等收入國家，殘疾兒童的入學率遠低于正常發(fā)育的兒童，這不僅是由于經(jīng)濟困難，也是由于對智力障礙人士的歧視和負面看法。

盡管在一些高收入國家，威廉姆斯綜合征 (WS) 患者接受高等教育的機會正在增加，但全球范圍內(nèi)，威廉姆斯綜合征 (WS) 患者接受高等教育的機會非常有限。在美國一項調(diào)查中，受訪者平均為中上階層，29% 的威廉姆斯綜合征 (WS) 患者參加過高等教育課程。這些課程通常側(cè)重于學術(shù)、職業(yè)培訓（包括就業(yè)安置和輔導）和獨立生活技能的結(jié)合。

完成學業(yè)后，大多數(shù)患有 WS的成年人繼續(xù)與父母或其他親戚一起生活；<10% 的人獨立生活 。只有 38–54% 的成年人至少有兼職工作，通常是在特殊的就業(yè)安排中，要么有償工作，要么作為志愿者。

在學術(shù)領(lǐng)域，閱讀技能比數(shù)學技能強得多，范圍從完全無法閱讀到達到相應年齡或年級的閱讀理解。大約30% 的威廉斯綜合征青少年和成年人具有功能性閱讀能力。使用系統(tǒng)語音教學法（強調(diào)字母與聲音的關(guān)系）學習閱讀的兒童，其閱讀和理解能力明顯優(yōu)于使用其他教學方法學習的兒童 。目前還沒有關(guān)于書面作文的基因解碼，人們對威廉斯綜合征患者的數(shù)學能力知之甚少。

在適應性行為領(lǐng)域，患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的兒童和青少年的社交和溝通技能強于日常生活和運動技能。縱向基因解碼表明，由于適應性技能的提高速度停滯或未能達到維持標準分數(shù)所需的速度，適應性行為標準分數(shù)在兒童期和成年期顯著下降。對于患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的青少年和成年人來說，適應性行為比其智商預期的更為有限。

父母的期望值高但切合實際，再加上更好的行為規(guī)范和更高水平的掌握動機，預計會對適應性行為和學業(yè)成績產(chǎn)生積極影響。即便如此，在一項針對教師的調(diào)查中，大多數(shù)教師表示，他們沒有得到足夠的資源來教授患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的兒童，大多數(shù)接受調(diào)查的家長認為他們孩子的老師對威廉姆斯綜合征 (WS) 知之甚少。需要對各個教育水平的威廉姆斯綜合征 (WS) 患者進行更多有效的教學策略基因解碼。

生活質(zhì)量

智力障礙、醫(yī)療問題以及行為、心理和適應能力障礙的綜合作用導致威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的生活質(zhì)量受到相當大的限制。威廉姆斯綜合征 (WS) 兒童的父母和老師報告稱，他們與同齡人相處困難，包括難以建立和維持友誼，社會排斥或孤立感增加。盡管社會脆弱性很高，但自我意識有限。73% 的父母報告稱他們的孩子受到傷害，威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的社交互動方式是造成他們社會脆弱性的重要原因。即使是患有 WS的青少年和成年人通常也無法意識到陌生人的危險。針對這些問題的干預基因解碼既少見又至關(guān)重要。

幾乎所有患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的兒童都需要多次就醫(yī)以處理醫(yī)療或手術(shù)問題。這些就醫(yī)給威廉姆斯綜合征 (WS) 患者及其家人帶來了經(jīng)濟和情感負擔，并且常常導致他們對就醫(yī)和手術(shù)產(chǎn)生預期焦慮。幾項針對 30 歲以上患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的成年人的基因解碼表明，疾病的發(fā)生頻率、種類和嚴重程度都有所增加，并且這種趨勢在 65 歲以上的人群中加速（個人觀察）。

突出的成人問題包括心血管疾病、肥胖（有/無脂肪水腫）、糖尿病、失禁、聽力喪失、口腔健康不良的后果、胃腸道問題（包括憩室炎）、骨礦物質(zhì)密度降低和睡眠呼吸暫停。精神問題往往是最重要的。諸如此類的健康問題可能會導致居住和職業(yè)安置范圍縮小、活動和身體活動受限，總的來說，它們會進一步加劇社會孤立。醫(yī)療并發(fā)癥需要根據(jù)既定準則進行重點管理，而通過參與促進健康飲食和將身體鍛煉活動增加到推薦成人水平的計劃，可以改善一般健康狀況。

患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的兒童可能會影響其他家庭成員的生活質(zhì)量。與普通人群中同齡女性相比，患有威廉姆斯綜合征 (WS) 兒童的母親中同時患有廣泛性焦慮癥和邊緣性或臨床顯著水平的壓力的比例要高得多。感覺調(diào)節(jié)問題在威廉姆斯綜合征 (WS) 兒童中非常常見，并且與更難相處的氣質(zhì)、更有限的適應行為、情緒調(diào)節(jié)困難和行為問題有關(guān)。反過來，兒童行為問題（尤其是外化問題）會增加母親的壓力或撫養(yǎng)孩子的挑戰(zhàn)（例如，由于孩子在社交技巧方面有困難或強迫觀念）。人們普遍認為威廉姆斯綜合征 (WS) 兒童很快樂并且氣質(zhì)“隨和”，而事實上大多數(shù)威廉姆斯綜合征 (WS) 兒童氣質(zhì)相對難相處，這種差異本身可能會增加母親的壓力。家庭成員，尤其是母親，對孩子的未來非常擔憂。同時，大多數(shù)母親也報告了有威廉姆斯綜合征 (WS) 孩子帶來的積極方面，包括孩子給母親帶來了快樂并改變了母親對生活的看法。

疾病的分子機制

迄今為止，只有ELN、GTF2I和GTF2IRD1與威廉姆斯綜合征 (WS) 患者中可識別的關(guān)鍵表型明確相關(guān)，但即使對于這些基因，疾病表型和基因功能之間仍然存在巨大的知識空白。例如，已發(fā)表的文獻尚未闡明威廉姆斯綜合征 (WS) 中看到的整體血管狹窄是由細胞增殖的變化、血管的徑向生長還是細胞-基質(zhì)相互作用的改變所驅(qū)動。此外，威廉姆斯綜合征 (WS) 中特征性的沙漏型狹窄特征似乎是由與其他血管系統(tǒng)中更普遍的狹窄和僵硬血管病理完全不同的機制驅(qū)動的。雖然對于GTF2I和GTF2IRD1而言，對大腦發(fā)育和功能有明顯的影響，但基因產(chǎn)物減少對神經(jīng)回路、白質(zhì)特性、發(fā)育時間和大腦活動的直接影響尚不清楚。

為了回答這些問題，需要進一步基因解碼單個基因在人類病理生理學、細胞和分子水平以及模型系統(tǒng)中的作用。在人類中，傳統(tǒng)方法是根據(jù) WSCR 缺失較少的個體來臨床表征，以期為每個基因相關(guān)的性狀創(chuàng)建更特異性的樣本。目前，臨床外顯子組和全基因組測序正用于識別與威廉姆斯綜合征 (WS) 重疊表型的個體中的罕見單基因變異（表型到基因的方法）。未來，大數(shù)據(jù)和基因型優(yōu)先方法（基因到表型的方法）的轉(zhuǎn)變可能為識別和進一步細化威廉姆斯綜合征 (WS) 這種復雜的多系統(tǒng)疾病中的基因型-表型關(guān)系帶來新的希望。

通過模型系統(tǒng)基因解碼可以進一步闡明基因功能。細胞系統(tǒng)易于操作，并能提供基因解碼蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用和基因表達的精確方法。然而，它們?nèi)狈φ嬲M人類疾病所需的復雜性（例如，多種細胞類型、組織運動和內(nèi)分泌信號傳導）。同樣，動物模型（通常是小鼠）可能與人類疾病結(jié)果不完全匹配；例如，Eln +/–小鼠沒有 SVAS，在認知條件下，小鼠行為可能不完全或不準確地對應于人類行為。iPSC、組織工程和“培養(yǎng)皿中的器官”的出現(xiàn)可能有助于彌補傳統(tǒng)細胞培養(yǎng)系統(tǒng)中存在的一些空白。與所有疾病建模一樣，最大的挑戰(zhàn)在于體外系統(tǒng)能否真正模擬復雜的體內(nèi)環(huán)境。腦類器官已顯示出對自閉癥和癲癇等發(fā)育障礙建模的潛力。血管類器官和多種組織工程方法正應用于血管基因解碼。雖然取得了進展，但設(shè)計復雜的血管組織以沉積機械能力強且成熟的彈性蛋白一直很困難。隨著更精確的遺傳方法適應細胞和動物系統(tǒng)，促進特定結(jié)果的基因解碼，預計未來幾年這些系統(tǒng)將得到快速改進。

個體間差異

盡管絕大多數(shù)人攜帶典型的 1.55–1.83 Mb威廉姆斯綜合征 (WS) 缺失，但威廉姆斯綜合征 (WS) 的表型變異顯而易見。目前，這種變異背后的機制大多未知。環(huán)境因素和遺傳修飾因素很可能都會影響威廉姆斯綜合征 (WS) 患者特定體征和癥狀的總體外顯率。

多基因風險基因解碼仍處于相對起步階段，但已為了解威廉姆斯綜合征 (WS) 的特征提供了重要見解，這些特征與一般人群的常見健康狀況重疊。例如，對高血壓或智商產(chǎn)生整體影響的基因變異可能與 WSCR 中的基因以附加和協(xié)同的方式共同作用，產(chǎn)生大部分觀察到的變異。通過這種方式，對患有微缺失疾病的個體的遺傳修飾因子的基因解碼可能提供一種捷徑，通過充當某種敏感性篩選來識別相關(guān)的疾病途徑，但明顯的缺點是難以獲得真正穩(wěn)健的樣本量。

目前尚無更多獨特威廉姆斯綜合征 (WS) 特征（如 SVAS 或耳聾）的多基因風險基因集，但如果能識別出來，它們可能有助于了解可能影響這些重要結(jié)果的可靶向通路。例如，約 20% 的威廉姆斯綜合征 (WS) 患者需要手術(shù)矯正 SVAS，但如果確定需要手術(shù)的患者存在特定通路變異，則治療可以針對修飾通路，而不是彈性蛋白不足本身。該領(lǐng)域已開展了一些基因解碼，但需要開展涵蓋更廣泛種族和民族分布的更大規(guī)?；蚪獯a。

其他基因解碼不足的潛在變異領(lǐng)域包括表觀遺傳效應和體細胞變異。此外，人們對側(cè)翼 LCR 區(qū)域的差異如何影響疾病結(jié)果知之甚少，這些差異很難通過當前的短讀測序方法進行基因解碼。另一個需要進一步基因解碼的領(lǐng)域是環(huán)境對疾病結(jié)果的影響，無論是產(chǎn)前還是終生。腸道微生物群可能受到喂養(yǎng)困難、早期住院和藥物使用增加的影響，也值得考慮。環(huán)境和基因 x 環(huán)境的相互作用可能在教育成就和適應性功能結(jié)果中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

有效的治療策略

治療策略可以通過多種方法設(shè)計：靶向基因和/或基因產(chǎn)物本身、靶向功能途徑以及旨在治療疾病癥狀和體征。對于基于基因的策略，目前正在基因解碼基于 CRISPR 和病毒載體的基因治療技術(shù)在其他罕見疾病中的應用。然而，與單基因疾病不同，威廉姆斯綜合征 (WS) 等微缺失疾病帶來了特殊的挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)與需要遞送的物質(zhì)很大，以及需要靶向基因的位置數(shù)量眾多有關(guān)，這些位置需要改變相關(guān)表型。有可能使用先前描述的方法遞送一部分基因，這可能會提高遞送效率和功能。然而，已知 7q11.23 重復綜合征是由于 WSCR 中至少一些基因的劑量增加造成的，因此任何治療方法都必須涉及精心調(diào)控的基因表達或蛋白質(zhì)替換。盡管在子宮內(nèi)或出生后早期識別和修改靶基因的能力有可能極大地提高威廉姆斯綜合征 (WS) 的精準治療，但在該策略成為現(xiàn)實之前還需要做大量工作。

在未來幾年，預計治療方法將基于已知對影響威廉姆斯綜合征 (WS) 表型很重要的單個基因或通路。例如，小鼠模型基因解碼表明，抗 miRNA（如抗 miR29a）可能有助于增加彈性蛋白沉積，并且使用 mTOR或整合素 β3 抑制劑影響平滑肌細胞行為可以改善威廉姆斯綜合征 (WS) 的血管特征。此外，已經(jīng)提出了針對髓鞘形成的新藥理學策略來改善神經(jīng)結(jié)果。然而，每一種潛在策略都面臨著傳遞、特異性或持久性方面的挑戰(zhàn)。例如，miR29a 調(diào)節(jié)多個轉(zhuǎn)錄本，因此盡管抗 miR29a 給藥可能導致彈性蛋白信息穩(wěn)定性增加（從而增加翻譯），但與 miR29a 結(jié)合的其他轉(zhuǎn)錄本也可能受到影響，從而可能導致其他并發(fā)癥。在開始人體試驗之前，開發(fā)額外的（非嚙齒類）威廉姆斯綜合征 (WS) 模型可能是有用的臨床前模式。由于威廉姆斯綜合征 (WS) 患者保留了 WSCR 中每個基因的一個副本，未來的基因解碼可以致力于開發(fā)針對和上調(diào)剩余等位基因表達的方法。

此外，患者來源的 iPSC 可能很快會提供平臺，通過該平臺測試新型療法對獨特的威廉姆斯綜合征 (WS) 轉(zhuǎn)錄途徑和表型的影響。結(jié)合該技術(shù)的初步基因解碼已用于篩選影響 WS 中出現(xiàn)的平滑肌細胞增殖增加的藥物。未來的基因解碼將重點放在解決或減少現(xiàn)有狹窄上，而不是預防狹窄，這可能與治療更相關(guān)，并可改善臨床結(jié)果，尤其是對于那些經(jīng)常因狹窄而就醫(yī)的幼兒。當 iPS 細胞或其基因編輯版本被視為可交付的療法時，時機和交付機制將至關(guān)重要。

在此期間，臨床醫(yī)生使用針對普通人群中這些適應癥開發(fā)的藥物和干預措施來治療威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的特定癥狀（如高血壓、焦慮和高鈣血癥），但不知道威廉姆斯綜合征 (WS) 的發(fā)病機制是否相同。例如，有幾類抗高血壓藥物可供選擇，單一療法或聯(lián)合療法可以降低大多數(shù)威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的血壓。然而，這些藥物的針對性不是基于機制的，而且缺乏關(guān)于這些類別中哪些藥物最適合威廉姆斯綜合征 (WS) 人群癥狀控制的正式基因解碼。先前定義的機制和修飾基因解碼可以幫助縮小進行假設(shè)驅(qū)動的臨床試驗所需的選擇范圍。近期，需要對常見和高影響的醫(yī)療和行為問題進行縱向基因解碼以及開放標簽和雙盲隨機臨床試驗，其結(jié)果可以提供有價值的臨床算法來指導治療。

佳學基因檢測未來的方向

為了改善威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的健康狀況，需要采取多管齊下的方法，將更多對威廉姆斯綜合征 (WS) 所代表的一系列疾病和基因具有專業(yè)知識的基因解碼人員聚集在一起。威廉姆斯綜合征 (WS) 中的代謝和免疫差異等較新的課題也需要創(chuàng)新者。需要資金來創(chuàng)建一個大型國際聯(lián)盟，該聯(lián)盟將收集專注于威廉姆斯綜合征 (WS) 中最相關(guān)問題的前瞻性標準化數(shù)據(jù)，并激勵廣泛共享在不同人群中獲得的數(shù)據(jù)。這樣的聯(lián)盟將允許更快速地收集和傳播自然史數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)對于了解長期結(jié)果和選擇后續(xù)臨床試驗的合適終點是必需的。此外，可以通過相同的機制優(yōu)化生物樣本收集。最終，迫切需要專注于治療的臨床試驗來提高威廉姆斯綜合征 (WS) 患者及其家人的生活質(zhì)量。