【佳學基因檢測】白癜風基因檢測及其靶向治療

白癜風基因檢測介紹

白癜風是一種自身免疫性疾病，幾千年來一直被人們認識、歧視和治療。最近的轉化基因解碼揭示了疾病的關鍵機制，包括細胞應激、先天免疫激活、T 細胞介導的皮膚黑色素細胞消除導致臨床上明顯的白斑，以及逆轉已建立病變的干細胞再生。其中許多途徑已被用于治療，導致 FDA 批準第一種逆轉該疾病的藥物，還有更多藥物處于臨床試驗階段。盡管取得了這些令人印象深刻的進展，但仍有許多問題尚待解決，這些問題將通過整合其他基礎、轉化和臨床基因解碼來解答。這場白癜風革命讓白癜風患者、了解他們的人以及照顧患者的皮膚科醫(yī)生感到非常興奮。但同樣重要的是，這些進展具有巨大的潛力，可以揭示更難基因解碼的自身免疫性疾病，可能導致無法通過其他方式實現(xiàn)的治療進展。

佳學基因檢測為什么要成立白癜風基因檢測項目組？

白癜風是一種自身免疫性皮膚疾病，其特征是黑色素細胞選擇性喪失。這會導致邊界清晰的白堊色斑點，這些斑點可出現(xiàn)在身體的任何部位，但最常出現(xiàn)在面部、手部和生殖器上。白癜風通常是一種臨床診斷，伍德氏燈檢查可增強脫色病變。雖然很少需要進行皮膚活檢，但其特征是已確診病變中表皮黑色素細胞完全喪失，以及活躍擴散的病變中 T 細胞浸潤表皮，靠近黑色素細胞。

在大多數(shù)情況下，白癜風不會直接導致全身性疾病，然而，它與社會和文化恥辱有關，其起源可以追溯到古代。在不同的文化中，這種疾病被視為神的懲罰、惡魔影響的表現(xiàn)，或被誤認為是麻風病。古印度醫(yī)學文獻表明，白癜風患者不能與其親屬通婚，而佛教經(jīng)書則禁止白癜風患者受戒。因此，白癜風患者在社會上根深蒂固地被污蔑，他們往往面臨不同的心理社會挑戰(zhàn)，而這些挑戰(zhàn)因受影響個體的種族和文化背景而異。歷史上的治療方法包括鐵器時代外敷動物尿液或糞便以及口服眼鏡蛇骨，而過去 150 年間則使用砷、硫酸和其他毒素。最著名的古代療法是公元前 1400 年成書的《阿闥婆吠陀》，其中指導患者咀嚼補骨脂植物的種子，然后坐在正午的陽光下。這種方法在 20 世紀 50 年代被重新發(fā)現(xiàn)，當時患者接受局部或口服純化補骨脂 素（種子中存在的一種化合物）和紫外線 A 光（PUVA 療法）治療。

由于白癜風具有嚴重的社會恥辱感，人們廣泛基因解碼了白癜風對患者生活質(zhì)量 (QoL) 的影響，以幫助管理患者的心理健康，并在臨床試驗中衡量治療的改善情況。疾病的程度和部位都會影響生活質(zhì)量，疾病負擔越大、部位越明顯，預后越差，目前已開發(fā)出多種工具來衡量這些因素。皮膚類型和文化背景也會影響患者對疾病的看法；例如，皮膚較黑會增加病變的對比度/可見度，而在南亞文化中，白癜風患者由于歷史和文化原因會遭受更大的恥辱感。一項全球范圍內(nèi)使用 PHQ-9 等工具進行的一般篩查顯示，焦慮 (28.8%) 和抑郁 (24.5%) 在白癜風患者中很常見，發(fā)病率遠高于一般人群。

白癜風是一種“模型”自身免疫性疾病。

著名糖尿病基因解碼員喬治·S·艾森巴斯 (George S. Eisenbarth) 在 2009 年的班廷講座 (Banting Lecture) 上指出，1 型糖尿病 (T1D) 患者胰腺的組織病理學與白癜風中黑素細胞的斑塊狀破壞有相似之處。這凸顯了白癜風與許多其他自身免疫性疾病在機制上的相似之處。然而，白癜風具有一些重要的特征，使其成為一種理想的自身免疫性疾病模型。其中最主要的是易于進入自身免疫攻擊的解剖部位、同一個體中存在受影響和未受影響的組織，以及黑素細胞干細胞來源，這使得可以進行色素復染基因解碼來評估疾病逆轉以及自身免疫復發(fā)。為了強調(diào)白癜風作為細胞特異性自身免疫性疾病模型的價值，佳學基因解碼指出白癜風與其他自身免疫性疾病之間的一致性領域。最后，白癜風不僅提供了推廣自身免疫機制和治療的機會，而且還為黑色素瘤免疫療法作為原型抗腫瘤反應提供了見解。

臨床表現(xiàn)和鑒別診斷

白癜風最常見的表現(xiàn)是身體多個部位的對稱性病變（圖 1A 和 B）。然而，這種疾病的一種變體，稱為節(jié)段性白癜風，其特征是病變分布在單側，且不超過中線（圖 1C 和 D）。“非節(jié)段性白癜風”一詞通常用于描述更常見的對稱形式。節(jié)段性白癜風和非節(jié)段性白癜風罕見地同時存在，這被稱為“混合性白癜風”，其特征是至少有一個病變局限于中線，其他病變是對稱的（圖 1E）。多節(jié)段性白癜風描述患者患有節(jié)段性白癜風和多個病變，每個病變都局限于中線。局限性白癜風適用于局限性病變，可能發(fā)展為節(jié)段性或非節(jié)段性白癜風。

此外，個別病變可分為穩(wěn)定型（6 個月或更長時間內(nèi)大小和形狀沒有變化）和活躍擴散型（病變大小可迅速增大）?；顒有圆∽兊呐R床體征包括 Koebner 現(xiàn)象（皮膚創(chuàng)傷區(qū)域出現(xiàn)的新病變，圖 2A）、三色病變（正常、脫色和中間色素減退皮膚的 3 種顏色標記；圖 2B）、炎癥性病變（病變邊界的紅斑和鱗屑，圖 2C）和五彩紙屑狀脫色（聚集的脫色斑，圖 2D）。因此，臨床評估應確定疾病亞型、程度和活動性，因為這些因素將決定個體治療方法。伍德燈檢查，或在關閉室內(nèi)燈的情況下用 UVA 光或“黑光”照射，可增強病變的可見度，尤其是對于皮膚較白的人（圖 2E）。重要的是，在收集轉化基因解碼樣本以基因解碼疾病發(fā)病機制時應考慮疾病活動性，因為更常見的穩(wěn)定病變?nèi)狈γ黠@的免疫浸潤。

白癜風的鑒別診斷主要包括色素減退而非色素脫失，例如脫色素痣、白色糠疹、花斑癬、特發(fā)性點狀色素減退癥、色素減退性蕈樣肉芽腫和其他疾病。這些疾病通常可以通過伍德燈檢查輕松與白癜風區(qū)分開來，因為它們是色素減退而非色素脫失，因此在 UVA 光下不會發(fā)出熒光。由于白癜風可能伴隨黑素瘤的自發(fā)消退，因此應進行全身皮膚檢查以排除隱匿性黑素瘤 。

流行病學

在最近的系統(tǒng)回顧和建?；蚪獯a中，全球由醫(yī)生診斷的白癜風的終生患病率估計為 0.36%，而未診斷但自我報告的疾病顯示的患病率為 0.55%，因此影響到全世界高達 0.91%（7300 萬人）。白癜風主要有兩種發(fā)病年齡：三分之一的病例發(fā)病較早（平均 10.3 歲），三分之二的病例發(fā)病較晚（平均 34.0 歲）。在 62 年間，白癜風的發(fā)病年齡從兒童期轉變?yōu)槌扇似冢黄骄l(fā)病年齡從 1951 年的 14.7 ± 9.3 歲變?yōu)?2013 年的 31.8 ± 20.2 歲，這一現(xiàn)象在北美和歐洲都很常見。這種顯著的變化可能是由于成年人接觸到新的誘發(fā)白癜風的化學物質(zhì)、使用防曬霜減少紫外線照射以控制疾病、各種因素導致腸道微生物群改變或其他原因造成的。事實上，據(jù)報道，有幾種化學物質(zhì)會誘發(fā)白癜風，例如永久性染發(fā)劑、清潔產(chǎn)品、化妝品和其他家用產(chǎn)品中的化學物質(zhì)。此外，據(jù)報道，哌甲酯皮膚貼劑在 50 多名患者中誘發(fā)了白癜風。

白癜風的遺傳學

白癜風的全基因組關聯(lián)基因解碼 (GWAS) 確定了近 60 個導致疾病的風險等位基因。受這些 SNP 影響的推測基因中超過 90% 是免疫反應的核心，支持自身免疫在發(fā)病機制中發(fā)揮明確作用。最值得注意的是HLA基因，它編碼負責向 T 細胞呈遞抗原的 MHC 分子，包括HLA-A*02:01和HLA-DQB1*02:02。GWAS 確定的白癜風其他風險等位基因涉及 PTPN22、IL-2RA、CCR3、FoxP3 等。有趣的是，許多與白癜風相關的風險等位基因已在其他自身免疫性疾病中發(fā)現(xiàn)，這或許可以解釋許多白癜風患者及其家人的另一個重要特征：多重自身免疫，其特征是單個患者同時患有多種自身免疫性疾病。這種遺傳重疊證實了白癜風是具有共同遺傳易感性的疾病模型。

盡管一些 SNP 與免疫基因有明顯的關聯(lián)，但大多數(shù) SNP 位于非編碼 DNA 中，因此很難確定它們在發(fā)病機制中的作用，甚至很難定義哪個基因受 SNP 調(diào)控。最近的數(shù)據(jù)顯示，3D 染色質(zhì)結構將 DNA 的調(diào)控區(qū)域定位在靠近被調(diào)控基因的位置，即使在線性空間中距離基因很遠（最遠 70 kb）。因此，SNP 通常不調(diào)控最近的基因，這使得功能基因組基因解碼更加困難。這些基因解碼將需要繪制相關細胞類型中的 3D 結構，以更好地表明如何揭示白癜風和相關疾病的遺傳易感機制。

白癜風的發(fā)病機制

白癜風是一種自身免疫性疾病。

多年來，白癜風的發(fā)病機制一直存在爭議，人們提出了不同的假說來解釋黑素細胞丟失的原因，包括通過細胞應激反應、自身免疫、遺傳甚至神經(jīng)病變機制導致的黑素細胞變性。然而，基礎、轉化和臨床基因解碼表明，免疫介導機制和黑素細胞應激可能具有協(xié)同作用，而潛在的遺傳因素則相互促進。黑色素瘤免疫學的早期進展為白癜風提供了基因解碼工具和病因見解，因為成功的抗腫瘤反應（包括對較新的免疫治療藥物的反應）包含相似的途徑。工具包括黑素細胞免疫的小鼠模型、T 細胞克隆及其 T 細胞受體 (TCR) 的分離、通過流式細胞術對 T 細胞特異性進行多聚體染色以及遺傳學見解。

黑色素細胞生物學。

早期對白癜風患者黑色素細胞的基因解碼表明，與健康人相比，他們的黑色素細胞存在異常。這些細胞更難培養(yǎng)，并表現(xiàn)出細胞應激水平升高，包括未折疊蛋白反應的激活和活性氧的存在 。此外，某些化學物質(zhì)暴露也被發(fā)現(xiàn)會誘發(fā)和加劇患者的白癜風，例如 20 世紀初工廠工人使用的手套中含有莫諾苯酮，以及最近使用的永久性染發(fā)劑或美白化妝品。這些化學物質(zhì)大部分是酚類，結構類似于黑色素的組成部分氨基酸酪氨酸，因此會干擾黑色素生成的耗能過程，導致細胞應激增加和損傷相關分子模式的釋放，如熱休克蛋白 HSP70，從而激活細胞因子釋放和炎癥。這可能導致先天免疫激活，并最終導致適應性反應，以黑素細胞為目標進行破壞。這些例子強調(diào)了一個事實，即黑素細胞不僅僅是白癜風進展中的旁觀者，而且在自身的破壞中發(fā)揮著積極作用。在其他自身免疫性疾病中，如 1 型糖尿病、多發(fā)性硬化癥 (MS) 和自身免疫性甲狀腺炎，也觀察到了靶細胞應激的類似現(xiàn)象。

暴露組的作用

盡管白癜風和其他自身免疫性疾病與遺傳密切相關，但這并不能解釋疾病易感性的全部原因。例如，同卵雙胞胎中白癜風的一致率約為 23% 。雖然這可能部分歸因于對自身免疫的隨機影響，例如產(chǎn)生 TCR 和 B 細胞受體的偶然重組事件以及胸腺對 T 細胞的選擇，但環(huán)境也可能是啟動自身免疫的一個因素。因此，暴露組，即所有環(huán)境暴露的總和，可能與此有關。上面討論的化學暴露是白癜風自身免疫的明確的環(huán)境原因，但暴露組的其他成分也已被描述。暴露組的所有相關成分都值得進一步基因解碼，以更好地了解通過暴露促進自身免疫的個別機制，佳學基因白癜風基因檢測項目組在下文概述其中一些機制。

據(jù)推測，微生物群會影響多種器官系統(tǒng)的自身免疫。多種疾病均已報道存在腸道菌群失調(diào)，包括多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1 型糖尿病和類風濕性關節(jié)炎。同樣，病毒感染也被認為是促進多種疾病自身免疫的重要感染，包括已確定的 EBV 與多發(fā)性硬化癥之間的關聯(lián)。目前很少有基因解碼確定微生物在驅(qū)動白癜風方面的作用，但有幾項基因解碼表明其可能發(fā)揮一定作用。其中一項基因解碼揭示了腸道微生物群在黑色素瘤患者對免疫檢查點抑制劑療法的反應性中發(fā)揮的關鍵作用，這與白癜風有很強的相關性。另一項針對白癜風小鼠模型的基因解碼報告了口服抗生素治療后疾病的調(diào)節(jié)，這表明腸道微生物可能影響皮膚的自身免疫攻擊。但該基因解碼并未明確這種作用的機制，也未完全排除抗生素對白癜風自身免疫的直接抗炎作用。

由于陽光明顯改善了白癜風，因此它可能是環(huán)境影響疾病的另一個可能來源。氣候溫暖、陽光照射較多的人可能發(fā)病率較低或嚴重程度較低；然而，確定發(fā)病率具有挑戰(zhàn)性，因為并非所有病例都得到確認或報告。佳學基因白癜風基因檢測項目組診所（Hôpital Henri Mondor 和麻省大學陳醫(yī)學院）有大量來自白癜風患者的軼事報告，這些患者確信從陽光照射較強的區(qū)域轉移到陽光照射較少的區(qū)域與新發(fā)疾病有關。

情緒和心理壓力源是與白癜風有關的暴露組的另一個組成部分。據(jù)報道，白癜風患者的情緒壓力比未患白癜風的患者更大，佳學基因白癜風基因檢測項目組診所 (Hôpi??tal Henri Mondor 和 UMass Chan 醫(yī)學院) 中普遍存在患者壓力與病情惡化相關的軼事報道。雖然這種關聯(lián)并不能證明因果關系，但在白癜風小鼠模型中的基因解碼表明，當小鼠處于慢性壓力條件下時，白癜風會加重，這歸因于巨噬細胞中的糖皮質(zhì)激素信號傳導。關于壓力如何引發(fā)自身免疫的另一個假設是通過腸道微生物群的變化和腸道屏障的缺陷。此外，上述地理遷移可能會通過壓力促進白癜風的發(fā)生。壓力很難量化，因此關于白癜風與壓力直接關聯(lián)的報道很少。未來的基因解碼將量化這種關聯(lián)并強調(diào)特定的壓力源，這對白癜風和相關的自身免疫性疾病來說很重要。

T 細胞介導的自身反應性。

白癜風發(fā)病機制中特征最明顯的部分是 CD8 + T 細胞在靶向破壞黑素細胞中的作用。這些基因解碼受到黑色素瘤免疫反應早期觀察的啟發(fā)，包括存在 CD8 +、產(chǎn)生 IFN-γ 和黑素細胞抗原特異性的腫瘤浸潤淋巴細胞。這些細胞在體外靶向并殺死黑素細胞，甚至在體內(nèi)去除、擴增和激活后使腫瘤縮小。該過程通過有效的抗腫瘤反應產(chǎn)生的一個常見甚至是預期的副作用是皮膚色素脫失，讓人想起白癜風。在白癜風患者中，首先在血液中，然后在皮膚中發(fā)現(xiàn)了具有相似特異性和效應機制的細胞。

為基因解碼黑色素瘤機制而開發(fā)的小鼠模型表明，黑色素細胞反應性 CD8 + T 細胞克隆具有明確的作用，并且它們依賴 IFN-γ 和細胞毒性效應機制。一個特定的模型是基于將 B16 黑色素瘤細胞接種到皮膚中，隨后過繼轉移針對前黑素體蛋白 (PMEL)的 TCR 轉基因 CD8 + T 細胞 ，后來通過消除 B16 接種并使用具有表皮色素沉著的宿主進行轉移，創(chuàng)建了一種更簡單的白癜風模型。T 細胞通過感染表達 PMEL 的痘苗病毒或與用 PMEL 肽抗原脈沖的樹突狀細胞共轉移來激活。還有其他模型，包括用黑色素瘤引發(fā)，隨后進行切除和 Treg 耗竭，或暴露于高劑量的單苯酮，并且據(jù)報道許多動物會自發(fā)患上白癜風，包括雞、豬、狗、馬等（66）。

使用白癜風小鼠模型以及從白癜風患者體內(nèi)分離細胞和組織進行的綜合基因解碼證實了產(chǎn)生 IFN-γ 的 CD8 + T 細胞在白癜風發(fā)病機制中起著關鍵作用。進一步的基因解碼表明，IFN-γ 誘導角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞表達 CXCL9 和 CXCL10 趨化因子，從而從血液中募集更多的 T 細胞到皮膚，引導它們定位到真皮，然后向上到達表皮，在那里黑素細胞被靶向。這形成了一個正反饋回路，推動白癜風的發(fā)展。一項基因解碼報告稱，位于身體不同部位的成纖維細胞對 IFN-γ 的反應不同，因此驅(qū)動 T 細胞的募集，導致人類白癜風的臨床模式特征。 IFN-γ/趨化因子軸在驅(qū)動白癜風方面發(fā)揮著重要作用，需要激活JAK1/JAK2，這為使用口服和外用JAK抑制劑治療該病取得了高度成功提供了理論基礎（表1）。進一步的基因解碼表明，Tregs抑制健康個體中的黑素細胞反應性效應T細胞（Teffs），由CCR6募集到皮膚，它們在體內(nèi)的抑制功能需要激活CCR5。該功能在非病變皮膚中有效，但在病變皮膚中受損或不堪重負，可能是通過破壞Treg/Teff細胞比率實現(xiàn)的。

表 1.目前正在進行白癜風臨床試驗的治療方法列表。

白癜風中黑素細胞死亡的機制尚不明確。細胞毒性 T 細胞利用多種途徑殺死其靶標，包括顆粒酶/穿孔素、FasL、細胞因子等。導致細胞死亡的途徑也有多種，包括壞死、凋亡、壞死性凋亡、細胞焦亡、鐵凋亡、自噬等。一個有趣的組織學觀察是，白癜風病變內(nèi)的黑素細胞可以在表皮內(nèi)的異位位置找到，高于它們正常位置，固定在基底表皮的基底膜上。這表明在白癜風進展過程中，黑素細胞可能被表皮表面消除，這與大多數(shù)病變中真皮中缺乏明顯的黑素細胞殘留相一致。一項基因解碼報告稱，該過程可能由 T 細胞衍生的細胞因子 IFN-γ 和 TNF-α 啟動，隨后角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶 9 (MMP9)，破壞 E-鈣粘蛋白，導致黑色素細胞脫離重建人類色素表皮中的基底膜。然而，TNF-α 抑制劑并不能逆轉白癜風，甚至會使病情惡化，這使人們質(zhì)疑這種細胞因子在疾病發(fā)病機制中的作用。需要進一步基因解碼詳細說明白癜風中黑色素細胞從皮膚中消除的機制。

色素脫失復發(fā)是白癜風患者在停止有效療法后的特征，包括常規(guī)治療，如局部免疫抑制劑、窄帶紫外線 B (nbUVB) 以及 JAK 抑制劑。這種復發(fā)首先發(fā)生在以前受影響的部位，治療通過重新著色逆轉了疾病。多個基因解碼小組確定了這種皮膚自身免疫“記憶”的來源，他們報告說，在小鼠模型和人類患者中都形成了自身反應性皮膚駐留記憶 CD8 + T 細胞 (Trms) 。這些 Trms 充當哨兵，識別黑素細胞干細胞的重新著色嘗試，并通過產(chǎn)生 IFN-γ、誘導趨化因子從血液中募集 Teffs 以及破壞黑素細胞干細胞來重新啟動自身免疫攻擊。這種活動可以通過治療有效抑制；然而，即使抑制JAK也無法將細胞從其微環(huán)境移除，因此Trms是導致白癜風維持和復發(fā)的原因。

白癜風中的自身反應性 Trms 需要 IL-15 來維持其在表皮中的存在，小鼠基因解碼表明，阻斷 IL-15 信號傳導會去除皮膚中的 Trms，即使在短期治療后也會導致色素沉著?；蚪獯a發(fā)現(xiàn)，小鼠和人類黑素細胞反應性 T 細胞都表達非常高水平的 IL-15 受體 β 鏈 (CD122)，這表明，與表達較低水平受體的非自身反應性 T 細胞相比，這些自身反應性細胞依賴 IL-15 信號傳導來存活。小鼠模型中的觀察結果支持了這一點，即 CD122 抗體阻斷也減少了血液和淋巴結中的全身自身反應性 T 細胞的數(shù)量，而不會影響這些區(qū)域中的非自身反應性 CD8 +記憶性 T 細胞。總之，這些觀察結果支持了以下假設：通過 IL-15 阻斷從皮膚“消除”自身反應性記憶，即使在停止治療后也能產(chǎn)生長期持久的治療反應。該假設目前正在臨床試驗中進行測試。

與白癜風類似，CD8 + Trms 也已在其他自身免疫性疾病的靶組織中被發(fā)現(xiàn)，包括多發(fā)性硬化癥、1 型糖尿病和克羅恩病 患者。據(jù)報道，一系列 CD8 + T 細胞殺傷機制（包括穿孔素/顆粒酶和 Fas/FasL）可介導白癜風中黑素細胞的自身免疫性破壞。在對其他自身免疫性疾病的檢查中，顆粒酶/穿孔素通路與炎癥性腸病 (IBD) 、多發(fā)性硬化癥、橋本甲狀腺炎 和 1 型糖尿病有關。就 FasL 介導的殺傷而言，來自 NOD 小鼠 1 型糖尿病模型的自身反應性 T 細胞已顯示利用但不需要該通路來誘導 1 型糖尿病。同樣，據(jù)報道，當自身反應性CD8 + T 細胞表達 FasL 時，CD8 + T 細胞介導的 MS 小鼠模型也會惡化。自身反應性 CD8 + T 細胞使用多種途徑來破壞靶細胞，這使佳學基因白癜風基因檢測項目組很難從機制上理解自身免疫性疾病的殺傷過程。由于人類的靶組織相對難以接近，這進一步加劇了 1 型糖尿病、多發(fā)性硬化癥和炎癥性腸病等疾病的復雜性。由于白癜風中也有類似的殺傷機制，而且受影響的組織很容易接近，因此白癜風有望為 CD8 + T 細胞介導的自身免疫發(fā)病機制提供關鍵見解，包括確定自身反應性 CD8 + T 細胞使用的殺傷機制層次。

逆轉自身免疫

由于缺乏能夠再生自身免疫目標的適當干細胞群，許多自身免疫性疾病無法逆轉，除非移植患病組織/器官。相反，白癜風可通過治療逆轉，通過黑素細胞干細胞重新增殖，使皮膚重新著色。在正常皮膚中，這些細胞位于多個位置，例如表皮、真皮和附屬物，包括毛囊和小汗腺。然而，雖然這些細胞似乎在表皮中被白癜風自身免疫破壞，但它們在毛囊中往往幸免于難，大概是因為這個部位的免疫特權，阻止了自身反應性 T 細胞進入黑素細胞干細胞微環(huán)境。結果是表皮脫色斑塊內(nèi)的毛囊色素沉著得以維持（見圖1A），分化的黑色素細胞從每個毛囊中遷移出來，成功地重新填充表皮，表現(xiàn)為治療后毛囊周圍色素沉著的臨床觀察（圖 3）。因此，沒有毛囊的皮膚區(qū)域（無毛皮膚，包括指尖、骨突、腕掌、足背、乳暈、粘膜和陰莖）或免疫豁免失敗且頭發(fā)變白的區(qū)域，無法通過治療成功重新著色。

白癜風的最佳逆轉不僅可以抑制黑素細胞的自身免疫攻擊，還可以促進黑素細胞干細胞的增殖、遷移、分化和功能。一項針對這一問題的臨床基因解碼使用了阿法黑素肽，它是 α-黑素細胞刺激激素 (α-MSH) 的類似物，但半衰期更長。這加速了接受 nbUVB 時的色素沉著速度，證明了刺激黑素細胞再生的價值；然而，它也導致正常皮膚顯著變黑，從而增強了病變的對比度和可見度。正在進行的基因解碼正在皮膚較黑的患者中測試這種治療方法，以限制這種對比度。對黑素細胞色素沉著的基因解碼表明，再生過程中多種途徑，特別是 β-catenin，被激活。另一項基因解碼報告稱，黑素細胞中的細胞應激會破壞 WNT 信號傳導，而 WNT 通路激動劑會誘導白癜風病變皮膚中的黑素細胞干細胞分化為前黑素細胞，這表明該類藥物可能為白癜風的治療提供一種新方法。

白癜風出現(xiàn)后能夠逆轉的一個重要意義是，預測和預防白癜風的必要性不如其他疾病那么重要。此外，局部治療（而不是全身治療）可以逆轉白癜風，從而降低任何免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)治療帶來的嚴重副作用的風險。相反，當疾病不可逆時，如 1 型糖尿病，需要在疾病出現(xiàn)前開始治療。這增加了識別高風險個體的重要性，以便只對最有可能需要治療的人進行治療。

節(jié)段性白癜風的發(fā)病機制

節(jié)段性白癜風的特點是皮膚局部色素脫失，通常不會跨越身體中線（見圖1C和D）。它通常在疾病早期影響該區(qū)域的毛囊，因此更難治療，雖然手術移植表皮細胞效果良好。這種變體的單側出現(xiàn)先前引發(fā)了關于疾病神經(jīng)起源的假設；然而，目前尚無數(shù)據(jù)支持這一觀點，早期疾病的基因解碼揭示了T細胞浸潤和自身免疫，這重現(xiàn)了白癜風的發(fā)病機制。主要的假設是疾病分布中的黑素細胞是異常的，可能是由于胚胎發(fā)生過程中黑素細胞前體細胞發(fā)生獲得性鑲嵌突變所致。黑素細胞前體細胞從背側神經(jīng)嵴向腹側遷移，直到它們在中線相遇，因此發(fā)生新突變的前體的子細胞也會擁有并傳播這種變化，從而形成單側異常細胞區(qū)。如果這種異常促進自身免疫性炎癥，黑素細胞就會被破壞，并表現(xiàn)為不跨越中線的單側色素脫失。

治療

治療方法受各種臨床因素的影響，包括白癜風的類型、嚴重程度和當前活動水平。治療目標是阻止疾病進展，刺激和維持色素沉著，以及防止疾病復發(fā)。在過去的 10 年中，多個國家發(fā)布了白癜風治療指南，國際白癜風特別工作組最近制定了一份共識聲明。指南和專家共識聲明均建議采用 nbUVB 光療聯(lián)合全身治療（例如口服類固醇微脈沖療法）治療快速進展的白癜風，并使用局部治療（例如皮質(zhì)類固醇或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑）治療穩(wěn)定和局部形式。建議將外用藥物與光療（全身 nbUVB 裝置、準分子激光或燈和家庭光療）相結合以達到最佳效果?；蚪獯a發(fā)現(xiàn)，在達到理想的復色效果后，每兩周使用 0.1% 他克莫司軟膏作為局部免疫抑制劑，有助于維持復色效果，降低復發(fā)風險。對于節(jié)段性白癜風或其他治療無效、局限性和穩(wěn)定型白癜風患者，可以考慮進行手術治療，將黑素細胞從未受影響的皮膚轉移到白癜風病變部位。

IFN-γ 信號傳導被確定為疾病發(fā)病機制的核心，這為針對該途徑進行治療提供了強有力的理論基礎，并促成了外用藥物蘆可替尼的開發(fā)。蘆可替尼是首個獲得 FDA 和歐洲藥品管理局批準的逆轉白癜風的治療方法，此外還有四種口服 JAK 抑制劑目前正在臨床試驗中。蘆可替尼（JAK 抑制劑）乳膏與 nbUVB 聯(lián)合使用耐受性良好，可改善面部和全身的色素沉著。現(xiàn)實世界的安全性數(shù)據(jù)表明蘆可替尼乳膏相對安全，除了應用部位反應（如刺激和痤瘡）的發(fā)生率較低外，沒有顯著的全身不良事件。

在隨機 II 期臨床試驗中，口服利他替尼（一種 JAK3 和 TEC 家族激酶抑制劑）和烏帕替尼（一種 JAK1 抑制劑）被發(fā)現(xiàn)對活動性非節(jié)段性白癜風患者在 48-52 周內(nèi)有效且耐受性良好，支持在 III 期基因解碼中進一步基因解碼這些藥物和其他類似藥物的有效性。其他口服 JAK 抑制劑巴瑞替尼和泊沃替尼目前也在臨床試驗中進行測試，這些藥物應該會在未來幾年擴大可用的治療選擇。正在進行的白癜風臨床試驗列于表 1中。新的治療方法繼續(xù)以白癜風中的 IFN-γ 通路為目標，包括一種表皮束縛抗體來中和 IFN-γ，以及靶向 IFN-γ 受體（IFNGR1）和 JAK1（126-128）的 siRNA 。將 JAK1 siRNA 遞送至皮膚以破壞治療部位的 IFN-γ 信號傳導，可減少 T 細胞浸潤并防止小鼠模型中的色素脫失。從基因和分子水平了解白癜風（圖 4）提供了幾種潛在的未來治療選擇，例如針對 IL-15、HSP70i、MMP9 或 WNT 信號傳導的治療，如上所述。毫不奇怪，許多這些潛在的白癜風治療方法也正在其他自身免疫性疾病中進行評估（表1）。當然，白癜風作為一種皮膚病，可以通過局部治療來治療，這與內(nèi)臟疾病無關。因此，將新的白癜風治療方法應用于其他疾病需要全身給藥，并考慮相關風險。

皮膚癌和其他疾病

無論是黑色素瘤還是非黑色素瘤皮膚癌，白癜風易感性與皮膚癌風險之間存在反比關系，這似乎與遺傳因素有關。這一結論最初由 GWAS 得出，表明酪氨酸酶基因TYR的 rs1126809 變體（參與將酪氨酸轉化為黑色素）增加了白癜風的風險并降低了黑色素瘤的風險。最近，另一項 GWAS 基因解碼了與白癜風相關的 58 個基因位點在皮膚癌風險中的作用。兩項黑色素瘤基因解碼的綜合分析發(fā)現(xiàn)了四個白癜風易感基因位點，包括 RALY-EIF252-ASIP-AHCY-ITCH、IRF4、TYR 和 MC1R。所有這四個黑色素瘤相關基因位點也與基底細胞 (BCC) 和鱗狀細胞 (SCC) 癌的風險顯著相關。在所檢查的 58 個基因座中，所有基因座均顯示白癜風風險與黑色素瘤/鱗狀細胞癌風險呈負相關，而 80% 的基因座顯示與基底細胞癌風險呈負相關。

在過去十年中，幾項大型流行病學基因解碼證實了白癜風與新發(fā)皮膚癌之間的負相關性，而在接受免疫治療的 III 期和 IV 期黑色素瘤患者中，出現(xiàn)白癜風樣色素脫失與延長無病生存期以及總體生存期顯著相關。此外，使用局部鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、光療或兩者聯(lián)合治療不會增加患癌癥的風險 。事實上，與沒有白癜風的對照個體相比，白癜風患者發(fā)生整體內(nèi)部惡性腫瘤的風險顯著降低，甚至表現(xiàn)出較低的全因死亡率，包括感染、癌癥死亡和心血管疾病，表明患有該疾病具有保護作用。這些觀察結果表明，白癜風患者可能具有增強的免疫力，這意味著對其他疾病的保護力更強，這一協(xié)會稱之為“白色盔甲”。迄今為止，臨床試驗尚未發(fā)現(xiàn)新興的免疫抑制治療（如JAK抑制）或黑素細胞激活治療（如阿法黑素肽）存在癌癥風險，盡管可能需要更長的觀察期才能明確排除這些風險。

與免疫力增強相一致，許多基因解碼已證實白癜風與患者或家庭成員中的其他自身免疫性疾病之間存在相關性，包括甲狀腺疾病、斑禿、類風濕性關節(jié)炎、1 型糖尿病、Addison 病和惡性貧血。鑒于白癜風患者對自身免疫性甲狀腺疾?。ㄗ铒@著的是橋本甲狀腺炎）的易感性增加，因此通常會對新發(fā)白癜風患者進行促甲狀腺激素水平的初步篩查。

佳學基因觀點

正如本綜述所述，白癜風與許多其他類似的自身免疫性疾病具有相似的自身免疫機制。這些疾病在臨床上表現(xiàn)相似，患者無法察覺靶細胞的持續(xù)破壞（大部分無癥狀），僅在靶細胞功能喪失后才出現(xiàn)癥狀，例如白癜風中的色素喪失、1 型糖尿病中導致酮癥酸中毒的胰島素喪失、橋本甲狀腺炎中的甲狀腺激素喪失和相關癥狀、惡性貧血中缺乏維生素 B12 吸收的內(nèi)在因子以及艾迪生病中導致體內(nèi)平衡紊亂的腎上腺激素喪失。這種無癥狀自身免疫與直接引起炎癥引起的瘙癢或疼痛等癥狀的疾病形成對比，包括特應性皮炎、牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎、炎癥性腸病等。為了強調(diào)這些相似之處，并將這組疾病與狼瘡、類風濕性關節(jié)炎或牛皮癬等組織特異性而非細胞特異性的疾病區(qū)分開來，佳學基因白癜風基因檢測項目組建議用“細胞特異性自身免疫性疾病”來指代這一組疾病。

這些疾病之間的關聯(lián)性得到了多重自身免疫流行的進一步支持，包括個體患者中兩種或兩種以上疾病的重疊、近親中這些疾病的患病率增加以及該疾病家族中遺傳風險等位基因的重疊。最重要的是，這些疾病的發(fā)病機制是共同的，包括對 T 細胞介導的細胞毒性的依賴、IFN-γ 誘導的 1 型炎癥、未折疊蛋白反應和活性氧引起的細胞應激，以及增加疾病風險的環(huán)境暴露。因此，白癜風是影響不同器官系統(tǒng)的細胞特異性自身免疫性疾病家族的一員。

白癜風是了解相關細胞特異性自身免疫性疾病和腫瘤免疫的絕佳模型，這些疾病基因解碼起來比較困難。這種疾病發(fā)病率很高（約 1%）；受影響的皮膚可以在臨床上進行觀察并輕松取樣；靶細胞及其許多抗原是已知的；誘發(fā)疾病的環(huán)境因素已被描述；轉化基因解碼工具隨時可用；靶細胞很容易自發(fā)再生，無需移植或干細胞應用即可逆轉疾病；臨床試驗效率高，可以快速驗證新療法的概念。因此，白癜風提供了一個無與倫比的模型，通過它可以了解腫瘤免疫治療和細胞特異性自身免疫的機制。當新的治療方法被開發(fā)出來并被證明對白癜風有效時，這些治療方法可以重新用于治療相關疾病，從而無需為每種疾病“重新發(fā)明輪子”，這既困難又耗時，而且成本高昂。