【佳學(xué)基因檢測(cè)】自閉癥的基因檢測(cè)：揭示核心特征背后的遺傳密碼

近年來，隨著大規(guī)模基因組自閉癥基因解碼的推進(jìn)，佳學(xué)基因檢測(cè)對(duì)自閉癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder, ASD）背后的遺傳機(jī)制有了更深入的理解。最新自閉癥基因解碼表明，自閉癥的核心特征——包括社交障礙、重復(fù)行為和感知運(yùn)動(dòng)異常等——與一些常見遺傳變異（common genetic variants）密切相關(guān)。

自閉癥不僅是“譜系”，更是“遺傳圖譜”

自閉癥的表現(xiàn)差異巨大，從輕微的社交障礙到嚴(yán)重的認(rèn)知發(fā)育遲緩。這背后，既有環(huán)境因素，也有復(fù)雜的遺傳因素。通過聚合多個(gè)大樣本數(shù)據(jù)（例如iPSYCH和SPARK項(xiàng)目），自閉癥基因解碼者建立了多種基因多態(tài)性評(píng)分（polygenic scores, PGS)），包括自閉癥、注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）、智力、教育程度以及精神分裂癥等相關(guān)性狀的多基因多態(tài)性評(píng)分（PGS)，以自閉癥基因解碼其與自閉癥核心特征之間的關(guān)聯(lián)。

自閉癥基因解碼顯示，自閉癥多基因多態(tài)性評(píng)分（PGS)與一系列核心癥狀顯著相關(guān)，尤其是非社交類特征，如重復(fù)行為、對(duì)環(huán)境變化的堅(jiān)持（insistence on sameness）、感知–運(yùn)動(dòng)行為以及自傷行為。而智力和教育水平相關(guān)的多基因多態(tài)性評(píng)分（PGS)則表現(xiàn)出對(duì)IQ水平的積極影響，同時(shí)也與自閉癥核心特征呈負(fù)相關(guān)，提示部分遺傳機(jī)制可能具有保護(hù)作用。

圖1. 多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PGS）與高影響力去新生突變?cè)谧蚤]癥核心特征及其相關(guān)特征中的關(guān)聯(lián)

高影響力的“突變”與“微調(diào)基因”的共同作用

除了常見的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，自閉癥基因解碼也聚焦于高影響力的“去新生突變”（high-impact de novo variants）。這類罕見但影響深遠(yuǎn)的突變，主要包括蛋白截?cái)嗤蛔兒透吖δ苡绊懺u(píng)分的錯(cuò)義突變（MPC > 2），與智力、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力及適應(yīng)性行為顯著相關(guān)。然而，它們對(duì)核心自閉癥特征的直接影響卻并不顯著。

這意味著，自閉癥的核心特征更多受到“常見變異”的微調(diào)調(diào)控，而這些調(diào)控在不同個(gè)體中具有疊加效應(yīng)。自閉癥基因解碼進(jìn)一步證實(shí)，自閉癥多基因多態(tài)性評(píng)分（PGS)和高影響力突變對(duì)IQ的影響是相互獨(dú)立、且具有“加和效應(yīng)”的。這種“微調(diào)+大變異”的遺傳模式，有助于解釋自閉癥在不同個(gè)體中的表現(xiàn)差異。

IQ不是核心特征的“中介變量”

一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是，IQ雖然與許多自閉癥的“伴隨特征”有關(guān)（如語言能力和適應(yīng)性行為），但在核心特征（例如社交反應(yīng)性、重復(fù)行為等）中并非決定性因素。在控制IQ影響后，自閉癥多基因多態(tài)性評(píng)分（PGS)對(duì)核心特征的關(guān)聯(lián)仍然顯著，而高影響力突變的效應(yīng)則部分被削弱。這表明，在臨床評(píng)估和干預(yù)時(shí)，不能僅依賴IQ作為功能預(yù)判的指標(biāo)。

圖2. 基因型與全量表智商（FSIQ）之間的關(guān)聯(lián)，以及FSIQ對(duì)基因型–表型關(guān)聯(lián)的影響

a圖：顯示在SPARK和SSC兩個(gè)隊(duì)列中，全量表智商（FSIQ）如何隨著智力多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PGS）和高影響力去新生突變數(shù)量的變化而變化。繪圖樣本為3,197名自閉癥個(gè)體。在SPARK隊(duì)列中，僅有分箱處理后的FSIQ分?jǐn)?shù)可用，因此在SSC隊(duì)列中也對(duì)FSIQ進(jìn)行了相同的分箱處理，并作為連續(xù)變量處理（見方法部分）。陰影區(qū)域表示回歸線擬合值的95%置信區(qū)間。

b圖：展示PGS與高影響力去新生突變與自閉癥核心特征及相關(guān)特征之間關(guān)聯(lián)的線性回歸系數(shù)點(diǎn)估計(jì)（中心點(diǎn)），縱軸為未控制FSIQ時(shí)的回歸系數(shù)，橫軸為控制FSIQ后得到的回歸系數(shù)（樣本量n = 2,232–12,893名自閉癥個(gè)體）。圖中提供了兩種回歸分析的95%置信區(qū)間。僅繪制在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的基因型–表型關(guān)聯(lián)結(jié)果。點(diǎn)估計(jì)越接近對(duì)角線，表示控制FSIQ前后回歸系數(shù)（β值）變化越小，說明FSIQ對(duì)該基因型–表型關(guān)聯(lián)影響較小。

圖3. 高影響力新生突變?cè)谧蚤]癥核心特征中的加和效應(yīng)與作用

a圖：顯示在自閉癥個(gè)體中，每一個(gè)自閉癥PGS（多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分）十分位（decile）中，攜帶一個(gè)高影響力新生突變所對(duì)應(yīng)的回歸系數(shù)（β_de novo）及其95%置信區(qū)間。該分析通過邏輯回歸進(jìn)行，控制了性別、年齡、前十個(gè)遺傳主成分，以及教育水平、智力和精神分裂癥的PGS（樣本量 n = 5,575）。

b圖：展示自閉癥PGS的過度傳遞（中間點(diǎn)）及其95%置信誤差，分別針對(duì)所有患兒（probands）、兄弟姐妹、攜帶高影響力去新生突變的個(gè)體和非攜帶者。每組的過度傳遞P值顯示在圖上方。圖中還比較了攜帶者與非攜帶者、攜帶者與兄弟姐妹之間的過度傳遞差異，并給出了雙尾Z檢驗(yàn)計(jì)算得到的P值。

c圖：展示自閉癥核心特征與相關(guān)自閉癥特征之間的表型相關(guān)性。

d圖：基于c圖中提供的三項(xiàng)相關(guān)特征與核心特征之間的相關(guān)性，評(píng)估識(shí)別“高影響力去新生突變數(shù)量”與核心特征之間顯著關(guān)聯(lián)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)功效（power）。圖中指出了核心特征與相關(guān)特征之間的最高相關(guān)性，并在功效圖上標(biāo)出。陰影區(qū)域表示功效曲線的95%置信區(qū)間。

為什么做自閉癥的基因檢測(cè)？

這些自閉癥基因解碼結(jié)果再次凸顯基因檢測(cè)在自閉癥診斷和干預(yù)中的重要價(jià)值：

• 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更科學(xué)：通過多基因多態(tài)性評(píng)分（PGS)可以更早、更全面地評(píng)估孩子的自閉癥風(fēng)險(xiǎn)水平；

• 干預(yù)更個(gè)體化：了解不同基因背景對(duì)特定癥狀的影響，有助于制定更精準(zhǔn)的康復(fù)方案；

• 家庭咨詢更可靠：明確高影響力突變是否存在，對(duì)家族再次生育提供重要參考。

佳學(xué)基因：為自閉癥家庭提供可靠的基因檢測(cè)服務(wù)

佳學(xué)基因深耕兒童發(fā)育障礙領(lǐng)域，依托先進(jìn)的全基因組測(cè)序技術(shù)和強(qiáng)大的數(shù)據(jù)解讀能力，推出面向自閉癥譜系障礙的個(gè)體化基因檢測(cè)服務(wù)。佳學(xué)基因檢測(cè)的檢測(cè)不僅覆蓋與ASD高度相關(guān)的候選基因和突變，還結(jié)合最新的多基因多態(tài)性評(píng)分（PGS)自閉癥基因解碼成果，為每一個(gè)孩子和家庭提供科學(xué)、可解讀、可干預(yù)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告。

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