【佳學基因檢測】哪些機構(gòu)掌握了白內(nèi)障的秘密從而開展基因檢測？

基因解碼是一種全面綜合解讀人體疾病與基因突變的關(guān)系。這種技術(shù)已廣泛應用于物種改良。但是在人類健康方面，基因解碼主要為致病基因鑒定和基因治療提供科學技術(shù)與證書據(jù)支撐。關(guān)于白內(nèi)障發(fā)生與發(fā)展的秘密，基因解碼得出了一下由科學家承認的秘密。

為什么基因序列的變化會導致白內(nèi)障的發(fā)生？

先天性白內(nèi)障通常由突變引起的，這些突變嚴重影響突變蛋白的結(jié)構(gòu)和功能。對于轉(zhuǎn)錄因子（例如 PITX3 和 MAF），這可能意味著在晶狀體發(fā)育的關(guān)鍵時刻缺乏轉(zhuǎn)錄激活物，導致適當?shù)木铙w結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)成分缺失。對于膜和通道蛋白，這可能意味著缺乏或極不適當?shù)碾x子或溶質(zhì)轉(zhuǎn)運。對于 βγ-晶體蛋白，這通常意味著嚴重破壞蛋白質(zhì)折疊，導致蛋白質(zhì)快速變性，通常伴隨晶狀體細胞質(zhì)可溶相中的沉淀。許多這些突變已經(jīng)進行了詳細研究，提供了一些了解先天性白內(nèi)障的致病機制及其共同方面的見解。雖然這里無法全部探討，但研究一些經(jīng)過詳細研究的案例還是很有啟發(fā)性的。

γS-晶體蛋白經(jīng)過廣泛研究，它結(jié)合了 β-晶體蛋白和 γ-晶體蛋白的一些特性。γS-晶體蛋白的突變與先天性白內(nèi)障和進行性青少年白內(nèi)障有關(guān)。一個研究得很好的先天性白內(nèi)障是由 c.124G > A (p.Val42Met) 突變引起的，該突變導致一種先天性核白內(nèi)障，中央核白濁比周邊更致密，正如 γ-晶體蛋白的表達模式所預期的。已展示該突變扭曲了分子的緊密堆積，打開了三級結(jié)構(gòu)并暴露了通常埋在內(nèi)部蛋白質(zhì)中的疏水殘基。其他與白內(nèi)障相關(guān)的 γ-晶體蛋白突變也顯示出表面疏水性的類似增加和溶解性的相應降低。這隨后導致晶體蛋白在溫和（約生理）條件下自聚集以及對化學和熱變性的敏感性增加。總而言之，突變體比野生型 γS-晶體蛋白更容易沉淀和散射光。

雖然變性 γS-晶體蛋白通常預計會被 α-晶體蛋白結(jié)合，其充當分子伴侶，但不穩(wěn)定蛋白的結(jié)合也取決于折疊中間體的動態(tài)種群，因此許多或大多數(shù)與先天性白內(nèi)障相關(guān)的突變晶體蛋白可能逃脫 α-晶體蛋白的結(jié)合。或者，變性蛋白的質(zhì)量和變性發(fā)生的迅速性可能會超出 α-晶體蛋白緩沖晶狀體免受部分變性或受損蛋白質(zhì)的能力。這不僅會導致晶狀體中存在能夠散射光的大顆粒，而且還會使晶狀體暴露于潛在的毒性變性蛋白，進而破壞晶狀體細胞的穩(wěn)態(tài)。

在許多模型系統(tǒng)中研究的白內(nèi)障中觀察到的晶狀體微結(jié)構(gòu)混亂支持先天性白內(nèi)障本身可能對晶狀體細胞造成損害。一個例子是 CRYGC 基因中的 5 個堿基插入 (c.119_123dup，c.238insGCGGC，p.C42Afs*63) 引起的白內(nèi)障。與 p.Val42Met CRYGS 突變不同，它導致了一種可變的表型，從有效性白內(nèi)障到層狀白內(nèi)障再到核性塵狀白內(nèi)障。這種白內(nèi)障的基礎(chǔ)是表達一種不穩(wěn)定的混合蛋白，它包括 γC-晶體蛋白的前 41 個氨基酸，然后是 62 個新的氨基酸。雖然這種蛋白質(zhì)存在于晶狀體細胞的可溶和不溶部分，但它在小鼠晶狀體中的轉(zhuǎn)基因表達會導致晶狀體纖維細胞退化，伴隨晶狀體微結(jié)構(gòu)破壞。賊初，晶狀體看起來正常，但出生后約 21 天，赤道上皮和淺層皮質(zhì)纖維細胞出現(xiàn)空泡化，隨后纖維細胞退化，出現(xiàn)充滿蛋白質(zhì)碎片的大空泡。這些發(fā)現(xiàn)，尤其是晶狀體組織學，充分證實了突變后的蛋白質(zhì)對晶狀體的毒害作用。

先天性白內(nèi)障蛋白質(zhì)展開應答過程如何影響疾病的發(fā)生：研究更深入，檢測和解讀更正確

突變蛋白可能通過誘導展開蛋白應答（UPR）并賊終引發(fā)細胞凋亡的機制之一。展開蛋白應答由一組進化保守的適應性細胞內(nèi)信號通路組成，旨在減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）腔內(nèi)積聚大量變性、錯誤折疊或未展開的蛋白質(zhì)引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。展開蛋白應答由熱休克70千達蛋白5（HSPA5，也稱為BiP或GRP78）誘導，它與至少三個主要的ER駐留傳感器IRE1、ATF6和EIF2AK3結(jié)合，將它們保持在非活躍狀態(tài)。當大量未展開的蛋白質(zhì)積聚時，HSPA5從這三個傳感器中解離，激活它們并啟動展開蛋白應答。賊初，展開蛋白應答試圖通過誘導真核翻譯起始因子2-α激酶3（EIF2AK3）減少蛋白質(zhì)合成來減輕ER應激，該酶磷酸化真核翻譯起始因子2的α亞基，使其失活，從而抑制翻譯的啟動。它還上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解蛋白（ERAD）水平，增加分子伴侶水平。如果對ER的應激嚴重，展開蛋白應答可能無法實現(xiàn)穩(wěn)態(tài)，然后它誘導細胞凋亡，通過內(nèi)在和線粒體介導的途徑，以及EIF2AK3對基因表達的調(diào)控。這種調(diào)控包括微小RNA合成減少，ATF6激活特定基因轉(zhuǎn)錄，包括XBP1和IRE1，IRE1剪切XBP1激活它并誘導廣泛介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄，包括P58和DNA損傷誘導轉(zhuǎn)錄3（DDIT3）。DDIT3屬于CCAAT/增強子結(jié)合蛋白（C/EBP）家族的轉(zhuǎn)錄因子，當受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激激活時，抑制許多基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進細胞凋亡。盡管晶狀體核心內(nèi)的纖維細胞缺乏細胞核和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或高爾基等細胞器，晶狀體上皮和皮質(zhì)纖維細胞仍然保留它們的細胞器，并可能參與展開蛋白應答。

盡管先前對于展開蛋白應答在白內(nèi)障中起主要作用的支持存在分歧，但越來越多的證據(jù)支持它在其中的潛在作用，特別是在具有較高代謝活性的晶狀體上皮細胞中。在白內(nèi)障模型中新穎展示展開蛋白應答的一個例子是在半乳糖癥大鼠的晶狀體上皮細胞中以及缺乏葡萄糖的培養(yǎng)轉(zhuǎn)化的晶狀體上皮細胞中。有趣的是，半乳糖癥白內(nèi)障中觀察到的液泡化與上述p.C42Afs*63突變CRYGC轉(zhuǎn)基因小鼠白內(nèi)障早期階段中所見相似。展開蛋白應答還被證明對大鼠硒誘導的白內(nèi)障模型有貢獻。在另一個模型中，使用兩種異常膠原蛋白的表達誘導轉(zhuǎn)基因小鼠中引發(fā)白內(nèi)障，盡管只有一種異常膠原蛋白能夠?qū)е录毎劳?。與遺傳性先天性白內(nèi)障更直接相關(guān)的是，已報道在表達突變形式的GJA8/Cx50（p.Ser50Pro，p.Gly22Arg）小鼠的晶狀體中，以及表達突變形式的CRYAA（p.Arg49Cys）和CRYBA1（c.215 + 1G > A剪切位點）小鼠的晶狀體中，展開蛋白應答的激活呈不同程度。這種展開蛋白應答的誘導并隨后至少導致晶狀體上皮細胞凋亡似乎是那些由晶狀體結(jié)晶蛋白或?qū)铙w細胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。