【佳學(xué)基因檢測】一個(gè)基因解碼基因檢測發(fā)現(xiàn)三種疾病同時(shí)存在的診斷

基因解碼的先進(jìn)性介紹

以基因解碼為支撐快速全基因組測序（rWGS）在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）的應(yīng)用正逐步擴(kuò)大，其價(jià)值在于能夠早期識(shí)別罕見單基因疾病，從而優(yōu)化臨床干預(yù)策略。然而，隨著診斷效能的提升，一個(gè)基因檢測，同時(shí)診斷由多種疾病形成的復(fù)雜疾病成為基因解碼所具有的特殊優(yōu)勢。佳學(xué)基因檢測分享了一例經(jīng)rWGS確診的典型病例，該患兒同時(shí)攜帶三種不同的遺傳變異，根據(jù)表征的臨床診斷難以明確。以數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)的、假說設(shè)定的檢測項(xiàng)目會(huì)忽視其他基因突變，造成檢測結(jié)果無法解釋臨床現(xiàn)象。在本例中，以基因解碼為基礎(chǔ)，以rWGS檢測為技術(shù)手段，將患者確診為點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良、MECP2相關(guān)疾病及雅各布綜合征組成的復(fù)雜疾病。展現(xiàn)出基因檢測所具有的三重基因診斷的能力，充分體現(xiàn)了rWGS結(jié)合基因解碼在臨床實(shí)踐中的優(yōu)勢與潛力。

為什么佳學(xué)基因致力于以基因解碼為基礎(chǔ)的臨床診斷基因檢測？

病例介紹

該患者為非近親結(jié)婚，父母為剖宮產(chǎn)，足月出生。患者在7年不孕史后，通過體外受精成功妊娠，并伴有羊水過多。產(chǎn)前影像學(xué)檢查、植入前非整倍體基因檢測和攜帶者篩查結(jié)果均正常。分娩后，患者因新生兒短暫性呼吸急促被轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房 (NICU)。檢查發(fā)現(xiàn)患者右側(cè)馬蹄內(nèi)翻足、畸形特征和肌張力低下。影像學(xué)檢查顯示肋骨和脊椎異常以及房間隔缺損 (ASD)。患者出生6天后轉(zhuǎn)入基因解碼合作醫(yī)院接受更高級(jí)別的護(hù)理。骨骼檢查顯示脊柱點(diǎn)狀畸形過多，多根骨骺，長骨長度正常，疑似非肢根型點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良。在基因解碼的建議上，根據(jù)點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良的潛在病因存在關(guān)鍵的預(yù)后差異，安排了快速全基因組測序 (rWGS)。rWGS 是通過 CLIA 認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室臨床安排的。根據(jù)結(jié)果，患者被診斷為因母系遺傳的ARSL變異而導(dǎo)致的 X 連鎖點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良，預(yù)后良好。然而，還檢測到了另外兩種遺傳性疾?。河赡赶颠z傳的 MECP2 致病變異引起的 MECP2 相關(guān)疾病，以及新生鑲嵌 47、XYY 或雅各布綜合征。具體來說，他有ARSL的 c.185G > T、p.R62M 變異 ( NM_000047.3 )。雖然數(shù)據(jù)比比對(duì)被歸類為意義不明的變異，但符合他從母親那里遺傳的非肢根性點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良的表型。他攜帶MECP2基因c.1155_1200del、p.L386Afs*8變異( NM_004992.3 )，該變異被歸類為致病基因，也遺傳自其母親。此外，他患有嵌合型雅各布綜合征(XXY)，患病率高達(dá)70%。基因檢測結(jié)果有助于指導(dǎo)他在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)住院期間的醫(yī)療護(hù)理，以及隨后的門診監(jiān)測和管理。

自新生兒重癥監(jiān)護(hù)室 (NICU) 出院以來，患者一直接受右足矯形治療，并佩戴潘塞緹 (Ponseti) 鞋和多布斯桿 (Dobbs bar) 進(jìn)行支撐。1 歲時(shí)，患者再次進(jìn)行脊柱 X 光檢查，結(jié)果顯示其發(fā)育良好，與之前的檢查結(jié)果相比，點(diǎn)狀畸形減少，骨化逐漸加重。影像學(xué)檢查顯示脊柱彎曲未見明顯，患者髖部復(fù)位良好。

此外，患者入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)室 (NICU) 期間，因嚴(yán)重上胸椎管狹窄，接受多節(jié)段胸椎椎板切除術(shù)和后路脊柱融合術(shù)，隨后接受神經(jīng)外科手術(shù)。1 歲時(shí)復(fù)查腦部 MRI 檢查，結(jié)果顯示腦室明顯擴(kuò)大，額枕部頭圍 (FOC) 增加。當(dāng)時(shí)置入了 VP 分流管?；颊吒改肝窗l(fā)現(xiàn)任何異常運(yùn)動(dòng)、凝視或其他與癲癇發(fā)作相關(guān)的癥狀。

患者因喘鳴在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）接受耳鼻喉科 (ENT) 評(píng)估。當(dāng)時(shí)的纖維喉鏡檢查顯示鼻穹窿狹窄，但未發(fā)現(xiàn)其他顯著的解剖異常?；颊吣壳叭栽陂T診接受耳鼻喉科檢查，原因是其氣道狹窄、耳道狹窄、基線時(shí)呼吸嘈雜，以及雙側(cè)混合性傳導(dǎo)性和感音神經(jīng)性聽力損失。內(nèi)耳道 CT 檢查顯示雙側(cè)骨性外耳道缺失，以及畸形的錘骨和砧骨可能融合。

此外，他仍在接受遺傳學(xué)隨訪。5個(gè)月大時(shí)，隨訪發(fā)現(xiàn)他存在運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩和肌張力低下。他無法完全支撐頭部或翻身，但社交活動(dòng)正常。11個(gè)月大時(shí)，他仍然存在全面發(fā)育遲緩，尤其在粗大運(yùn)動(dòng)技能方面。他的下肢肌張力比上肢更弱。他還不會(huì)說話，但已經(jīng)學(xué)會(huì)了拍手，并且據(jù)說正在學(xué)習(xí)身體部位。他沒有出現(xiàn)任何發(fā)育倒退。目前，他正在接受職業(yè)治療、言語治療、物理治療和聽力治療。在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）期間，由于喂養(yǎng)困難，他插入了胃造口管。5個(gè)月大的遺傳學(xué)隨訪顯示，他已通過口服攝入足夠的熱量，并且他的胃管已被移除。他的體重處于第10-25百分位，但線性生長較差，身長低于第3百分位（6個(gè)月時(shí)低于第50百分位），F(xiàn)OC時(shí)低于第90百分位。準(zhǔn)確的診斷為根據(jù)患者診斷出的每種遺傳疾病的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，開展適當(dāng)?shù)亩鄬W(xué)科治療和監(jiān)測奠定了基礎(chǔ)。

基因解碼分析

佳學(xué)基因檢測分析了一名患者，該患者為了獲取預(yù)后信息而接受了 rWGS，并獲得了令人驚訝且未曾預(yù)料到的三重診斷，但仍然有助于確定預(yù)后并指導(dǎo)患者護(hù)理。雖然他被發(fā)現(xiàn)患有一種預(yù)后良好的點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良，但他也被發(fā)現(xiàn)患有 MECP2 相關(guān)疾病，與多種嚴(yán)重的預(yù)后影響有關(guān)。他還被發(fā)現(xiàn)患有雅各布綜合征，該病的表現(xiàn)和癥狀發(fā)作也各不相同。根據(jù)基因解碼介紹，這是少有的基因解碼所能揭示三重基因診斷病例之一，并指出了 rWGS 的進(jìn)一步實(shí)用性。

在為病人安排 rWGS 時(shí)，他的表型與ARSL的母系遺傳變異 (c.185G > T, p.R62M) 最為吻合，這種變異與 X 連鎖點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良 (CDPX1) 有關(guān)。CDPX1 與ARSL的致病變異有關(guān)。根據(jù)佳學(xué)基因檢測的大數(shù)據(jù)分析，患有 CDPX1 的患者不到 50 人，其特征是點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良、短頭指和鼻上頜發(fā)育不全。與這種疾病相關(guān)的骨骼發(fā)現(xiàn)通常會(huì)在兒童期得到改善，盡管患有這種疾病的成年人身材矮小。患有 CDPX1 的人患呼吸問題、聽力損失、頸椎異常和發(fā)育遲緩/智力障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。與其他一些點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良不同，CDXP1 與正常壽命相關(guān)。該病例的患者患有ARSL的一種意義不明確的變異；然而，由于骨骺點(diǎn)畫、身材矮小伴相對(duì)大頭畸形、聽力損失、頸椎管狹窄和鼻頜發(fā)育不全的表型重疊，該變異是其表現(xiàn)的最可能解釋，并被診斷為 CDPX1。

雖然這種變異非常符合最初促使遺傳學(xué)參與的特征，但它并不是唯一重要的發(fā)現(xiàn)。MECP2 的致病變異最初與女性的經(jīng)典 Rett 綜合征和男性的早期或胚胎致死有關(guān)。然而，隨著基因檢測的擴(kuò)展，男性和女性中出現(xiàn)了一系列其他表型。最常見的是嚴(yán)重的新生兒腦病，但也有描述綜合征或非綜合征智力障礙、錐體束征、帕金森病和大睪丸癥、X 連鎖（PPM-X 綜合征）。MECP2 存在一些基因型-表型相關(guān)性，包括無效變異與女性的經(jīng)典 Rett 綜合征和大多數(shù)男性的致死有關(guān)。發(fā)現(xiàn)維持一些蛋白質(zhì)功能的基因型會(huì)導(dǎo)致最近描述的較輕微的表型擴(kuò)展。該患者的 rWGS 鑒定出MECP2的一個(gè)母系遺傳致病變異(c.1155_1200del, p.L386Afs*8)。雖然該變異會(huì)導(dǎo)致過早終止，但它靠近基因的 3′ 末端，因此仍可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)生成而不會(huì)快速降解，僅缺少最后 XX 個(gè)氨基酸。目前尚無關(guān)于男性攜帶此特定MECP2變異的報(bào)道，但據(jù)報(bào)道，與攜帶其他MECP2變異的個(gè)體相比，攜帶 C 端缺失的女性癥狀略輕，具體而言具有更好的生長參數(shù)和行走能力。此外，基因解碼表明，攜帶與本例患者基因接近的MECP2變異的男孩 (PMID：19914908 和 PMID：28089766) 從未受影響的母親那里遺傳了這些變異。兩人均出現(xiàn)發(fā)育遲緩，隨后出現(xiàn)退化，最終發(fā)展為癲癇發(fā)作。雖然目前尚無臨床指征，但未來測量縮醛磷脂水平或?qū)⑦M(jìn)一步明確該突變的生理影響。雖然預(yù)測該變異未來對(duì)我們患者的具體影響具有挑戰(zhàn)性，但預(yù)計(jì)患者將面臨嚴(yán)重的發(fā)育遲緩和智力障礙。

最后，嵌合型雅各布綜合征是一種常見病，大約千分之一的男性患有此病，但高達(dá) 85% 的患者無法得到診斷。該病由多余的 Y 染色體拷貝引起。癥狀通常很輕微，但可能增加哮喘、癲癇癥、學(xué)習(xí)障礙、自閉癥和行為問題的風(fēng)險(xiǎn)。該患兒為雅各布綜合征嵌合型，患病率為 70%。雖然該診斷的癥狀與檢測無關(guān)，但如果該診斷確實(shí)影響了該病例的患者的臨床表現(xiàn)，則很難區(qū)分該診斷與另外兩個(gè)診斷的影響，因?yàn)樾袨閱栴}、學(xué)習(xí)障礙和癲癇也可歸因于患者的MECP2和/或ARSL變異。

在進(jìn)行基因解碼的過程中，佳學(xué)基因還發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)病例，該患者接受基因檢測后，對(duì)三種不同的基因診斷結(jié)果呈陽性。患者為一名 44 歲男性，基因檢查結(jié)果為常染色體顯性多囊腎病 (ADPKD)，PKD1 基因致病變異 c.2152C > T–p.(Gln718Ter) 致病， PAH基因存在兩個(gè)錯(cuò)義變異 c.842C > T–p.(Pro281Leu) 和 c.143 T > C-p.(Leu48Ser)，以及 15 號(hào)染色體上存在 915 Kb 重復(fù)，導(dǎo)致苯丙酮尿癥。雖然很少有三重診斷的案例，但 Kurolap 等人2016年，發(fā)表了一篇詳盡的文獻(xiàn)綜述，描述了14例被確診為雙重基因診斷的獨(dú)立病例的自然病程。由于許多遺傳綜合征的外顯率和表現(xiàn)度各不相同，僅根據(jù)臨床評(píng)估來識(shí)別患者的多重診斷可能會(huì)變得復(fù)雜。Kurolap描述了他們在研究中發(fā)現(xiàn)的會(huì)增加雙重基因診斷風(fēng)險(xiǎn)的因素，包括血緣關(guān)系、創(chuàng)始突變、生殖分離株、至少一種相對(duì)常見的疾病，以及學(xué)習(xí)障礙、精神疾病或特定疾病的家族史。

隨著科技和基因檢測的進(jìn)步，尤其是基因解碼技術(shù)的廣泛接納和使用，多重診斷的情況將變得越來越普遍。這種發(fā)展需要細(xì)致的臨床判斷，因?yàn)橹丿B的癥狀可能會(huì)掩蓋每種遺傳疾病的個(gè)體差異。遺傳疾病的表現(xiàn)度和外顯率各不相同，這進(jìn)一步增加了準(zhǔn)確診斷的難度。鑒于這些復(fù)雜性，先進(jìn)的多學(xué)科護(hù)理至關(guān)重要。這種方法可確保患者接受來自多位專家的全面評(píng)估和治療，每位專家都運(yùn)用其專業(yè)知識(shí)來解決患者健康的不同方面。這種協(xié)調(diào)一致的護(hù)理可以顯著提高多重遺傳疾病患者的生活質(zhì)量。此外，基因檢測過程必須包括仔細(xì)的檢測前咨詢和知情同意。患者及其家屬需要了解基因檢測的潛在結(jié)果、影響和局限性。檢測前咨詢提供了一個(gè)平臺(tái)，用于討論識(shí)別多重遺傳疾病的可能性、對(duì)患者健康和福祉的潛在影響，以及管理和治療可能需要的后續(xù)步驟。

雖然早期發(fā)現(xiàn)某些罕見疾病可能非常有益，尤其是在存在有效治療方法或監(jiān)測指南的情況下，但由于缺乏治療方案或監(jiān)管指導(dǎo)，許多其他罕見疾病的發(fā)現(xiàn)可能無法影響臨床管理。在這種情況下，診斷可能會(huì)無意中給患者及其家屬帶來不必要的壓力和健康相關(guān)的焦慮。我們建議在這種情況下謹(jǐn)慎行事，與家屬討論是否存在無需特殊治療、可能改變疾病長期預(yù)后的疾病，或其他可能在晚年才會(huì)出現(xiàn)的疾病。這種方法尊重家屬的偏好，并確保與他們的價(jià)值觀和優(yōu)先事項(xiàng)保持一致。此外，在此過程中應(yīng)仔細(xì)考慮對(duì)兄弟姐妹的潛在心理和情感影響。檢測前應(yīng)獲得全面的知情同意，并強(qiáng)調(diào)在沒有可行醫(yī)療干預(yù)的情況下發(fā)現(xiàn)疾病的后果。

知情同意確?；颊呒捌浼覍俪浞至私獠⑼鈾z測過程，尊重他們的自主權(quán)和權(quán)利。隨著基因檢測技術(shù)的不斷發(fā)展，在單個(gè)患者身上檢測多種遺傳疾病時(shí)，倫理和社會(huì)心理層面的考量也至關(guān)重要。這些因素對(duì)患者及其家屬的情感和心理影響可能十分深遠(yuǎn)，因此需要持續(xù)的支持和咨詢（圖 1）。

基因解碼基因檢測的優(yōu)勢總結(jié)

由于先進(jìn)的檢測技術(shù)，多種基因診斷的增多凸顯了謹(jǐn)慎的臨床判斷、多學(xué)科護(hù)理以及全面的檢測前咨詢和知情同意的重要性。這種整體方法有助于管理多種疾病癥狀的復(fù)雜相互作用，并在整個(gè)診斷和治療過程中為患者及其家屬提供支持。本案例的患者是一個(gè)獨(dú)特的案例，他在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室 (NICU) 通過 rWGS 確診患有三種不同的基因疾病。由于三種疾病中的兩種是意外結(jié)果，他的病例提醒醫(yī)護(hù)人員和家屬，可能會(huì)出現(xiàn)意外發(fā)現(xiàn)。他的病例證明了檢測前咨詢和知情同意流程的重要性，尤其是在急性情況下。這也將有助于佳學(xué)基因基因解碼基因檢測未來對(duì)男性MECP2變異表現(xiàn)的理解。