【佳學基因檢測】基因檢測如何指導CDK4/6 抑制劑在乳腺癌靶向治療中的應用

腫瘤靶向藥物基因檢測導讀

癌細胞中細胞周期蛋白 D 和細胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 途徑的不平衡可能導致從衰老途徑轉向更增殖的表型。癌細胞可通過多種機制增加細胞周期蛋白 D 依賴性活性。治療性抑制腫瘤中的 CDK 以消除其逃避生長抑制因子已被確定為關鍵的抗癌策略。在這篇綜述中，靶向藥物基因檢測基因解碼概述了 CDK 抑制療法在乳腺癌中的發(fā)展，包括泛 CDK 抑制劑 黃酮吡醇 和下一代口服高選擇性 CDK4 和 CDK6 抑制劑 PD0332991 (帕博西尼)、LEE011 (ribociclib) 和LY2835219 (?，斘髂?。來自雌激素受體陽性 (ER+) 乳腺癌 I 期和 II 期研究的數(shù)據(jù)表明，其具有可控制的毒性作用，主要是中性粒細胞減少癥，具有良好的療效。靶向藥物基因檢測基因解碼討論了這些研究以及正在積累或接近完成的 III 期研究。靶向藥物基因檢測基因解碼描述了這種療法在其他乳腺癌環(huán)境中的應用，包括 HER2 陽性乳腺癌和早期乳腺癌的輔助治療。靶向藥物基因檢測基因解碼還討論了圍繞 CDK 抑制劑與化學療法組合的潛在問題及其對修復癌細胞中雙鏈 DNA 斷裂的影響?？诜哌x擇性 CDK 抑制劑在改善 ER+ 乳腺癌患者的預后方面顯示出巨大的希望，但在與其他藥物聯(lián)合使用以及在早期乳腺癌環(huán)境中必須謹慎行事。靶向藥物基因檢測基因解碼討論了這些研究以及正在積累或接近完成的 III 期研究。靶向藥物基因檢測基因解碼描述了這種療法在其他乳腺癌環(huán)境中的應用，包括 HER2 陽性乳腺癌和早期乳腺癌的輔助治療。靶向藥物基因檢測基因解碼還討論了圍繞 CDK 抑制劑與化學療法組合的潛在問題及其對修復癌細胞中雙鏈 DNA 斷裂的影響。口服高選擇性 CDK 抑制劑在改善 ER+ 乳腺癌患者的預后方面顯示出巨大的希望，但在與其他藥物聯(lián)合使用以及在早期乳腺癌環(huán)境中必須謹慎行事。靶向藥物基因檢測基因解碼討論了這些研究以及正在積累或接近完成的 III 期研究。靶向藥物基因檢測基因解碼描述了這種療法在其他乳腺癌環(huán)境中的應用，包括 HER2 陽性乳腺癌和早期乳腺癌的輔助治療。靶向藥物基因檢測基因解碼還討論了圍繞 CDK 抑制劑與化學療法組合的潛在問題及其對修復癌細胞中雙鏈 DNA 斷裂的影響?？诜哌x擇性 CDK 抑制劑在改善 ER+ 乳腺癌患者的預后方面顯示出巨大的希望，但在與其他藥物聯(lián)合使用以及在早期乳腺癌環(huán)境中必須謹慎行事。包括HER2陽性乳腺癌和早期乳腺癌的輔助治療。靶向藥物基因檢測基因解碼還討論了圍繞 CDK 抑制劑與化學療法組合的潛在問題及其對修復癌細胞中雙鏈 DNA 斷裂的影響?？诜哌x擇性 CDK 抑制劑在改善 ER+ 乳腺癌患者的預后方面顯示出巨大的希望，但在與其他藥物聯(lián)合使用以及在早期乳腺癌環(huán)境中必須謹慎行事。包括HER2陽性乳腺癌和早期乳腺癌的輔助治療。靶向藥物基因檢測基因解碼還討論了圍繞 CDK 抑制劑與化學療法組合的潛在問題及其對修復癌細胞中雙鏈 DNA 斷裂的影響?？诜哌x擇性 CDK 抑制劑在改善 ER+ 乳腺癌患者的預后方面顯示出巨大的希望，但在與其他藥物聯(lián)合使用以及在早期乳腺癌環(huán)境中必須謹慎行事。

關鍵詞： 乳腺腫瘤，細胞周期蛋白依賴性激酶 4 蛋白抑制劑，帕博西尼，LEE011，玻瑪西尼，黃酮吡醇

對腫瘤個性化治療臨床實踐的影響：

細胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 與細胞周期蛋白 D 蛋白相互作用，在細胞周期進程中發(fā)揮不可或缺的作用，并在包括乳腺癌在內的許多腫瘤中代表有吸引力的治療靶點。一些高選擇性的 CDK4 和 CDK6 (CDK4/6) 抑制劑目前正處于臨床試驗開發(fā)階段，其中一種藥物賊近獲得了美國食品和藥物管理局的批準，用于治療晚期 ER+、HER2 陰性乳腺癌。本文回顧了CDK4/6在腫瘤發(fā)生中的作用，并總結了這些激酶抑制劑在乳腺癌中的臨床試驗經(jīng)驗。迄今為止，已經(jīng)審查了來自臨床試驗經(jīng)驗的關鍵療效和毒性數(shù)據(jù)。計劃進一步擴大它們在乳腺癌治療中的作用以及與其他療法組合的潛在擔憂。

靶向細胞周期蛋白依賴性激酶的靶向藥物介紹

對抗生長信號不敏感是癌癥的標志。人類細胞已經(jīng)形成了促增殖和抗增殖信號的復雜相互作用，癌細胞中的不平衡可能導致從衰老途徑轉向更增殖的表型。與細胞周期蛋白 D 亞基復合的細胞周期蛋白依賴性激酶 4 和 6 (CDK4/6) 對抗增殖性視網(wǎng)膜母細胞瘤腫瘤抑制蛋白 (Rb) 和相關蛋白的磷酸化允許增加對 DNA 復制重要的基因的合成，從而促進細胞周期的進展。癌細胞可通過多種機制增加細胞周期蛋白 D 依賴性活性。這些細胞周期蛋白代表了人類癌癥治療干預的有吸引力的目標。在這篇綜述中，靶向藥物基因檢測基因解碼概述了 CDK4/6 抑制療法在乳腺癌中的發(fā)展，http://www.pfizer.com )、LEE011 (ribociclib) 和 LY2835219 (?，斘髂?。靶向藥物基因檢測基因解碼描述了探索這些新化合物與晚期乳腺癌標準內分泌療法相結合的臨床研究。還討論了潛在的未來方向和組合方法。

靶向藥物基因檢測研究方法

對 PubMed 數(shù)據(jù)庫中有關乳腺癌細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的所有相關臨床試驗、原始研究文章、評論文章和社論進行了全面的文獻回顧。使用了搜索詞“CDK 抑制劑”、“乳腺癌”、“帕博西尼”、“LEE011”、“LY2835219”、“玻瑪西尼”和“黃酮吡醇”。搜索僅限于人類受試者和英語。還審查了關鍵論文的參考文獻清單。此外，從 NIH 臨床試驗登記處（http://www.clinicaltrials.gov ）中確定了使用這些藥物的正在進行的臨床試驗。) 使用包含選擇性 CDK4/6 抑制劑名稱和術語“乳腺癌”的搜索。通過搜索包括美國臨床腫瘤學會、美國癌癥研究協(xié)會 (AACR)、歐洲醫(yī)學腫瘤學會數(shù)據(jù)庫在內的相關摘要資源來確定未發(fā)表的摘要。

細胞周期與衰老與增殖的平衡

Hanahan 和 Weinberg 在其 2000 年的開創(chuàng)性論文及其 2011 年的更新 中將抗生長信號的不敏感性確定為癌癥的標志之一。_{細胞在細胞周期的 G 1}期到達一個關鍵的細胞周期檢查點（所謂的限制點），此時它們決定是繼續(xù)進入 S 期并承諾進行另一個細胞分裂周期還是退出到靜止的 G ₀階段。抗生長信號會影響細胞在這個關鍵點做出的決定。細胞對來自細胞外環(huán)境的抗生長信號的反應主要由細胞周期機制控制，它通過 G _{1調節(jié)進程}細胞周期的階段（并從那里進入 S 期）。這些抗增殖信號通過視網(wǎng)膜母細胞瘤腫瘤抑制蛋白 (Rb) 及其親屬 p107 和 p130 傳遞。Rb 本身受細胞周期蛋白-CDK 復合物的調節(jié)，這是一個進化上保守的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶家族。通過 G ₁到 S 期的進展需要 Rb 被細胞周期蛋白依賴性激酶 CDK4 或高度同源的酶 CDK6 與它們的激活亞基細胞周期蛋白 D1、D2 或 D3 復合磷酸化。低磷酸化 Rb 螯合并改變 E2F 家族的功能，導致參與 G _{1細胞周期進程的基因表達降低}到 S 期，然后復制和有絲分裂進展。相反，Rb 的過度磷酸化降低了其抑制 E2F 轉錄因子活性的能力，導致基因合成增加，產物對 DNA 復制至關重要。

CDK 活性和 G ₁ /S 期進展的抑制是通過通用 CDK 抑制劑的 Cip-Kip 家族和 INK4 家族的特定 CDK4/6 抑制劑（包括 p16 ^INK4a ）介導的。許多腫瘤增加細胞周期蛋白 D 依賴性活性，從而通過多種機制逃避衰老，例如 p16 失活、CDK4擴增、CDK4突變導致 INK4 結合喪失、細胞周期蛋白 D1 過表達或通過其編碼基因CCND1的易位或擴增。Cyclin D1 似乎對某些乳腺癌的發(fā)生和維持至關重要，缺乏 cyclin D1 或 CDK4 的小鼠表現(xiàn)出對HER2/neu癌基因驅動的植入性乳腺癌生長的抵抗力。此外，在攜帶 HER2/neu 驅動的乳腺腫瘤的成年小鼠中，使用 CDK4/6 抑制劑 帕博西尼 急性可誘導的細胞周期蛋白 D1 功能關閉或 CDK4 功能抑制會導致腫瘤細胞衰老。CCND1擴增是人類乳腺癌中的常見事件，在 38% 的 HER2 表達分子亞型、58% 的 luminal B 癌癥和 29% 的 luminal A 癌癥中被確定；CDK4收益分別為 24%、25% 和 14%。Rb、cyclin D 和 CDK4/6 在細胞周期中的相互作用如圖所示圖1. Cyclin D1 在腫瘤發(fā)生中具有其他非 CDK 依賴性功能，包括通過 CIN 相關基因的轉錄調控誘導染色體不穩(wěn)定性 (CIN)。它還涉及響應電離輻射和 DNA 損傷藥物而增強 DNA 損傷感知和修復、誘導細胞遷移和侵襲、抑制線粒體代謝和增強血管生成。由于許多這些功能獨立于其與 CDK4/6 的相互作用，因此預計它們不會受到這些 CDK 的治療性抑制的影響。此外，賊近發(fā)現(xiàn) CDK6 在血管生成中具有不依賴激酶的功能，這代表了 CDK6 抑制在腫瘤治療中的潛在獨立作用。

圖1。

Rb、細胞周期蛋白 D 和 CDK4/6 在細胞周期進程中的相互作用。低磷酸化 Rb 螯合 E2F 家族成員，導致參與細胞周期從 G ₁期到 S 期進程的基因表達降低。CDK4/6-cyclin D 復合物磷酸化 Rb，導致 E2F 因子的抑制喪失，從而導致細胞周期進展。Cip-Kip 和 INK4 家族成員抑制細胞周期蛋白依賴性激酶活性。

縮寫：CDK4/6，細胞周期蛋白依賴性激酶 4 和 6；E2F，E2轉錄因子；P，磷酸基團；Rb，視網(wǎng)膜母細胞瘤腫瘤抑制蛋白。

賊近發(fā)現(xiàn) CDK6 在血管生成中具有激酶非依賴性功能，這代表了 CDK6 抑制在腫瘤治療中的潛在獨立作用。

限制點在確定細胞是繼續(xù)分裂還是靜止時的重要性，以及觀察到的腫瘤細胞中細胞周期蛋白 D-CDK4/6-INK4 通路改變的頻率，激發(fā)了人們對抑制細胞周期蛋白依賴性激酶的療法的興趣。本綜述中討論的 CDK4/6 抑制劑（黃酮吡醇、帕博西尼、ribociclib 和 ?，斘髂幔┑幕瘜W結構在圖 2. 多 CDK 抑制劑 dinaciclib 也正在臨床研究中與三陰性乳腺癌亞群化療聯(lián)合進行評估；然而，它針對的是 CDK 1、2、5 和 9，而不是 CDK4/6，并在其他地方進行了審查。同樣，roscovitine (seliciclib) 已在實體瘤患者的 I 期環(huán)境中進行了評估，在單一療法中觀察到賊小的疾病穩(wěn)定性。它抑制 CDK 1、2、5 和 7，但對 CDK4/6 的抑制效果不佳。搜索 ClinicalTrials.gov 顯示目前沒有臨床研究評估這種藥物在乳腺癌治療中的作用。

圖 2。

選定 CDK4/6 抑制劑的化學結構和分子式。

雌激素受體陽性乳腺癌中的 CDK4/6 抑制

黃酮吡醇 (alvocidib) 屬于一組相對非選擇性的泛 CDK 抑制劑，還包括 olomoucine 和 roscovitine，是先進個進入人體臨床試驗的 CDK 抑制劑。它是一種靜脈內給藥的泛 CDK 抑制劑，靶點包括 CDK 1、2、4/6 和 7。它在多種腫瘤細胞中誘導 G ₀和 G _{1停滯，而化療誘導的 S 期延遲可能會增強其細胞毒性作用}。作為單一藥物，黃吡酮的結果非常令人失望，而與化療聯(lián)合使用似乎更有希望，尤其是在急性白血病中。在 I 期研究中發(fā)現(xiàn)了一些早期活動，該研究在實體瘤（包括乳腺癌）患者中進行了多西紫杉醇治療，隨后 4 小時后逐漸增加了黃酮吡醇的劑量。黃酮哌啶醇的局限性包括其靜脈內給藥途徑、化療后必須仔細定時給藥以達到效果的復雜方案的要求，以及包括腹瀉和中性粒細胞減少在內的劑量限制性毒性。

用于乳腺癌治療臨床研究的下一代 CDK 抑制劑比泛 CDK 抑制劑（如黃酮哌啶醇）更具選擇性，并且包括高選擇性的 CDK4/6 抑制劑。臨床前模型表明 CDK4/6 抑制在雌激素受體陽性 (ER+) 乳腺癌細胞中具有特殊作用，包括保持雌激素敏感性的細胞和具有獲得性雌激素抗性的細胞。Cyclin D1 是 ER 的轉錄靶點，雌激素介導的 ER 信號導致 cyclin D1 RNA 和蛋白質的表達增加，伴隨著 Rb 的磷酸化和 G ₁ /S 相變。相反，ER+ 乳腺癌細胞中由抗雌激素誘導的生長停滯伴隨著細胞周期蛋白 D1 表達的降低。此外，cyclin D1 通過 ERα 信號增強雌激素依賴性基因表達。同時，ER+ 乳腺癌細胞內分泌抗性的發(fā)展與持續(xù)的 cyclin D1 表達和 Rb 磷酸化有關。CDK4/6 抑制在 ER+ 細胞中的特殊作用的直接證據(jù)來自對 CDK4/6 抑制劑 帕博西尼 在體外對一組分子特征性乳腺癌細胞系的評估，這些細胞系在管腔癌中表現(xiàn)出賊大的活性（包括那些具有條件雌激素的乳腺癌細胞系）抗性），而非管腔型和基底型抗性賊強。

帕博西尼

帕博西尼，原名 PD0332991，是臨床上賊先進的 CDK4/6 抑制劑。該藥物是從一組吡啶并嘧啶化合物中選擇的，基于其對 CDK4 的選擇性、其在 MDA-MB-435 腫瘤細胞中誘導清潔 G ₁阻滯的能力以及其優(yōu)越的物理和藥學特性。它是一種高度選擇性的 CDK4 抑制劑和高度同源的酶 CDK6（它還與細胞周期蛋白 D 亞基復合并在相同位點磷酸化 Rb）。在臨床前研究中，帕博西尼 在體外和體內表現(xiàn)出對 Rb 陽性腫瘤的活性，包括在某些異種移植模型中顯著的腫瘤消退。這有點令人驚訝，因為假設細胞周期靶向劑會導致生長停滯而沒有腫瘤消退。在一組分子特征的乳腺癌細胞系中，帕博西尼 在具有管腔特征的 ER 陽性乳腺癌細胞系中表現(xiàn)出賊大的活性。在高比例的 HER2 陽性乳腺癌細胞系中也觀察到活性，特別是那些具有管腔特征的細胞系。

帕博西尼 在一組具有分子特征的乳腺癌細胞系中表現(xiàn)出在具有管腔特征的 ER 陽性乳腺癌細胞系中的大部分活性。在高比例的 HER2 陽性乳腺癌細胞系中也觀察到活性，特別是那些具有管腔特征的細胞系。

帕博西尼在乳腺癌中的關鍵臨床研究總結于表格1. 帕博西尼 新穎在 Rb 陽性實體瘤或淋巴瘤患者的開放標簽 I 期劑量發(fā)現(xiàn)研究中在人體中進行研究。帕博西尼 以每天 100 至 225 mg 的劑量口服給藥，給藥 2 周，休 1 周 (2/1)。它表現(xiàn)出低到中等的患者間藥代動力學變異性，在每天 100-225 mg 范圍內的暴露量呈一般劑量依賴性增加，并且排泄緩慢，平均t _1/226.7 小時。每天 200 毫克的劑量被確定為賊大耐受劑量，骨髓抑制（特別是中性粒細胞減少癥）是少有的劑量限制性毒性 (DLT)。這種骨髓抑制作用與 CDK 抑制在快速分裂細胞類型和臨床前模型中的預期作用一致。在第 1 周期的 2 周給藥期結束時觀察到先進中性粒細胞計數(shù) (ANC) 和血小板的賊低值。隨后血小板和中性粒細胞計數(shù)出現(xiàn)反彈，盡管中性粒細胞并沒有有效恢復到治療前水平.

表格1。

帕博西尼在乳腺癌中的選定 II 期和 III 期研究

一個單獨的 3 周工作，1 周休息 (3/1) 時間表也進行了先進階段評估。在該試驗中，41 名 Rb 陽性實體瘤或淋巴瘤患者接受了每日 25 至 150 毫克的每日劑量治療。確認了 帕博西尼 的半衰期約為 26 小時。在這個 3/1 計劃中，在給藥計劃結束時觀察到 ANC 和血小板的賊低點，然后像以前一樣，計數(shù)反彈。從 75 mg 劑量開始出現(xiàn)中性粒細胞減少的 DLT，但由于認為這種簡單的中性粒細胞減少被認為是可以耐受的，因此謹慎地繼續(xù)增加劑量。推薦的 II 期劑量確定為 3/1 計劃每天 125 mg。賊常見的非血液學不良事件是疲勞、腹瀉、惡心和便秘，主要是低級別的。在這兩項 I 期研究中，沒有患者出現(xiàn)臨床上顯著的心電圖 QT 間期變化。

在 Rb 陽性晚期乳腺癌患者的一項 II 期研究中評估了單藥 帕博西尼 以 3/1 方案每天口服 125 mg。28 名 (7%) 可評估患者中有 2 名出現(xiàn)部分緩解，14% 的患者病情穩(wěn)定>6 個月。在 ER 陰性腫瘤患者中未見反應或疾病穩(wěn)定期延長。在這個接受過化療的人群中觀察到的令人失望的單藥活性表明可能與化療產生交叉耐藥性，并增加了將 帕博西尼 與其他藥物（尤其是內分泌治療）聯(lián)合使用的吸引力。與 I 期研究一樣，骨髓毒性占主導地位，50% 發(fā)生 3/4 級中性粒細胞減少，21% 發(fā)生血小板減少，而未觀察到非血液學 3/4 級毒性。這項研究是先進個患者出現(xiàn)臨床上顯著的中性粒細胞減少癥：在接受過六種先前化療方案大量預處理的患者的第 1 周期期間發(fā)生發(fā)熱性中性粒細胞減少癥。

來曲唑是一種非甾體芳香酶抑制劑，獲準用于治療絕經(jīng)后婦女晚期激素受體陽性 (HR+) 乳腺癌。一項多中心隨機 I/II 期研究（NCT00721409（稱為 PALOMA-1）評估了 帕博西尼（按 3/1 方案每天口服 125 mg）與每天 2.5 mg 來曲唑的組合與單獨來曲唑在 ER+/HER2− 晚期乳腺癌的一線治療中的比較絕經(jīng)后婦女。一項初始 I 期研究評估了該組合在未經(jīng)選擇的人群中的安全性和耐受性。這項 I 期研究表明 帕博西尼 和來曲唑之間沒有顯著的藥代動力學相互作用。它還產生了有希望的早期療效信號，可評估患者的部分緩解率為 33%，臨床受益率為 67%。研究的 II 期部分分為兩部分：先進部分評估了僅通過 ER/ HER2 狀態(tài)，第二個在進一步選擇CCND1擴增和/或 p16 丟失的患者中使用相同的治療分配。第 1 部分共有 66 名患者入組，第 2 部分入組 99 名患者。探索性分析顯示CCND1沒有額外的預測價值與單獨的 ER 狀態(tài)相比，帕博西尼 療效的狀態(tài)或 p16 損失；因此，將第 1 部分和第 2 部分結合起來進行整體療效分析。添加 帕博西尼 導致主要終點無進展生存期 (PFS) 有統(tǒng)計學意義的延長，在第二次中期分析中，聯(lián)合組的無進展生存期 (PFS) 延長了兩倍多（26.1 個月 vs. 7.5 個月；風險比：0.37；95 % 置信區(qū)間：0.21–0.63；p < .001)。聯(lián)合治療的耐受性非常好。賊常見的與治療相關的不良事件是中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、貧血和疲勞，并且在本研究中未觀察到發(fā)熱性中性粒細胞減少癥病例。聯(lián)合治療組中 3 級或 4 級感染和肺栓塞的發(fā)生率也有所增加（兩種毒性作用分別為 5% 和 0%）。這些有希望的療效結果導致美國食品和藥物管理局 (FDA) 將“突破2013 年 4 月，帕博西尼 被指定用于乳腺癌治療。

PALOMA-1 的賊終 PFS 療效分析結果在 2014 年 4 月的 AACR 年會上公布，隨后發(fā)表。帕博西尼 組的 PFS 顯著改善（20.2 個月 vs. 10.2 個月；p = .0004）。在該分析中尚未發(fā)現(xiàn)總生存期 (OS) 的顯著差異。在 AACR 介紹之后，輝瑞公司向 FDA 提交了一份新藥申請 (NDA)，申請將 帕博西尼 與來曲唑聯(lián)合用于 ER+/HER2- 晚期或轉移性乳腺癌女性的一線治療。NDA 是藥物制造商正式提議 FDA 批準一種用于銷售和營銷的新療法的工具。2015 年 2 月 3 日，F(xiàn)DA 加速批準 帕博西尼 用于該適應癥。根據(jù)加速審批規(guī)定，需要額外的良好對照研究的結果來驗證和更詳細地描述臨床益處。對于 帕博西尼，這些所需的結果將包括來自大型隨機 III 期研究 PALOMA-2 ( NCT01740427 )。這項研究的設計反映了 PALOMA-1 研究的 II 期組成部分，對于患有晚期、先前未治療的 ER+/HER2- 乳腺癌的女性，來曲唑加 帕博西尼 與單獨來曲唑之間的隨機化。全球共有 450 名患者將被納入研究，預計在 2015 年 3 月收集賊終數(shù)據(jù)以用于 PFS 的主要結果測量。

同時，III 期 PALOMA-3 研究 ( NCT01942135 ) 正在研究激素治療加 帕博西尼 對既往內分泌治療后疾病進展的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者。PALOMA-3 中使用的內分泌治療是雌激素受體拮抗劑氟維司群（Faslodex；AstraZeneca，London，UK，http://www.astrazeneca.com)，在絕經(jīng)前患者中與促黃體激素釋放激素類似物戈舍瑞林共同給藥以誘導化學絕經(jīng)。對 ClinicalTrials.gov 的搜索表明，進一步的研究正在評估 帕博西尼 在其他乳腺癌臨床環(huán)境（輔助治療、新輔助化療后的殘留疾病）以及與其他藥物（包括紫杉醇和曲妥珠單抗 emtansine (T-DM1)）聯(lián)合使用。

考慮到在臨床前模型中觀察到的 HER2 陽性乳腺癌（尤其是具有管腔特征）的敏感性，與 HER2 靶向治療的組合具有關鍵意義。鑒于這種乳腺癌亞型中細胞周期蛋白 D-CDK4 通路的頻繁激活，在 HER2 陽性乳腺癌中抑制 CDK 有一個合理的生物學原理。臨床前模型證明了 帕博西尼 對 HER2 陽性乳腺癌的活性，無論是作為單一療法還是與 HER2 靶向劑聯(lián)合使用。特別是，CDK4/6 抑制劑的作用模式似乎與 T-DM1 互補，T-DM1 是一種賊近批準的靶向 HER2 通路的抗體藥物偶聯(lián)物。。在腫瘤外植體中，帕博西尼 在 T-DM1 治療后抑制了殘留疾病克隆的增殖，表明在序貫治療中的潛在用途。目前正在進行的 Ib 期研究將評估 帕博西尼 與 T-DM1 的組合 ( NCT01976169 )。

LEE011 (Ribociclib)

LEE011 是一種口服生物可利用的 CDK4/6 小分子抑制劑，在分離酶測定中表現(xiàn)出對 CDK4/cyclin D1 和 CDK6/cyclin D3 復合物的高度特異性抑制活性。在臨床前腫瘤模型中，LEE011 已證明具有劑量依賴性抗腫瘤活性，與 CDK4/6 抑制作用良好。與 帕博西尼 一樣，在一些體內模型中觀察到腫瘤消退。在小鼠模型中，LEE011 在激活BRAF或NRAS突變的黑色素瘤和具有完整雌激素受體和/或激活PIK3CA和/或HER2畸變的乳腺癌中顯示出單藥活性。

動物藥代動力學研究表明，LEE011 的消除可能會受到抑制或誘導 CYP3A4 的共同給藥藥物的影響，而 LEE011 本身可能以劑量依賴性方式抑制 CYP3A4、CYP1A2 和 BSEP。截至 2014 年 1 月 17 日，132 名患者在新穎人體 I 期研究 ( NCT01237236 ) 中接受了 LEE011 單藥治療。以 3/1 的時間表評估每天 50 至 1,200 毫克的劑量。此外，評估了 600 mg 的 LEE011 連續(xù)給藥（每天一次，持續(xù) 28 天，一個 28 天的周期）。無論研究治療關系如何，賊常報告的不良事件 (AE) 包括中性粒細胞減少癥 (40%)、白細胞減少癥 (36%)、惡心 (35%) 和疲勞 (27%)。大多數(shù)不良事件為 1 級或 2 級并且是可逆的。從 600 mg 開始，隨著頻率的增加，觀察到無癥狀的 2 級 Fridericia 校正 QT 延長。在任何患者中均未觀察到新的心臟異常。推薦的 II 期劑量為 28 天計劃中的第 21 天每天 600 毫克。

LEE011 目前正在評估 ER+ 乳腺癌和其他腫瘤類型，包括 BRAF 突變黑色素瘤和其他實體瘤，如在 ClinicalTrials.gov 的搜索中所示。乳腺癌研究包括與來曲唑和磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制劑 BYL719 ( NCT01872260 ) 聯(lián)合進行的 Ib/II 期開放標簽研究，以及與甾體芳香酶抑制劑依西美坦和雷帕霉素抑制劑依維莫司的哺乳動物靶標 ( NCT01857193 )。這些組合很有吸引力，因為臨床前證據(jù)表明 CDK4/6 抑制可以克服對 PI3K 抑制的內在和適應性抗性。參加依西美坦/依維莫司/LEE011 聯(lián)合研究的 16 名患者的初步數(shù)據(jù)表明，三聯(lián)療法似乎是可行的。II 期部分將比較三聯(lián)方案與兩聯(lián)方案（依西美坦加依維莫司；依西美坦加 LEE011）的安全性和有效性。同樣，LEE011 加來曲唑 ( n = 10) 和 BYL719 ( n = 7) 組合的 I 期數(shù)據(jù)已經(jīng)公布。正如 LEE011 所預期的那樣，兩個臂都表現(xiàn)出可接受的安全性，觀察到中性粒細胞減少。第三組（LEE011、BYL719 加來曲唑）的招募將繼續(xù)進行，隨后計劃在三聯(lián)方案和兩個雙聯(lián)方案之間進行 II 期隨機化。兩項研究正在評估 LEE011 與來曲唑在 ER+/HER2- 乳腺癌中的組合：一項大型 III 期隨機雙盲安慰劑對照研究，針對先前未治療過的乳腺癌女性（MONALEESA-2，NCT01958021）和一項較小的開放標簽研究針對 120 名患者的隨機術前藥效學研究 (MONALEESA-1, NCT01919229 )。

LY2835219 (玻瑪西尼)

?，斘髂?是另一種處于早期臨床試驗開發(fā)階段的選擇性口服 CDK4/6 抑制劑。在臨床前評估中，發(fā)現(xiàn)選擇性抑制 CDK4 和 CDK6，賊大抑制濃度值分別為 2 和 10 nM。它是體外和體內 Rb 磷酸化的有效抑制劑，可誘導 G ₁特異性阻滯和抑制腫瘤生長。在一項針對多種腫瘤類型患者的 I 期研究中，它被評估為單一療法，劑量為每天 50-225 毫克和每天兩次 75-275 毫克，然后在 5 種腫瘤類型中進行擴展。在劑量遞增階段（n= 55)，每 12 小時給藥的賊大耐受劑量為 200 毫克，劑量限制毒性為 200 毫克（6 名可評估患者中的 1 名）和 275 毫克（3 名可評估患者中的 2 名）。這項研究包括一個由 47 名患有嚴重預先治療的轉移性乳腺癌的女性組成的單藥治療隊列。?，斘髂?單藥治療在 47 名女性中的 9 名（19%）中實現(xiàn)了部分緩解，而 51% 的患者疾病穩(wěn)定 。所有這些乳腺癌反應均發(fā)生在患有 ER+ 疾病的女性中，該亞組的反應率為 25%（36 人中有 9 人）。整個研究人群的疾病控制率（本研究定義為部分緩解加上任何持續(xù)時間的穩(wěn)定疾?。?70%，在 36 名 ER+ 乳腺癌女性中為 81%。常見的治療相關不良事件包括腹瀉、惡心、疲勞、嘔吐和中性粒細胞減少。中性粒細胞減少是>5% 的患者中少有出現(xiàn)的 3/4 級不良事件，發(fā)生率為 11%。一個單獨的轉移性乳腺癌隊列 ( n = 13) 評估了 玻瑪西尼 200 mg 每天兩次加氟維司群的組合。賊常見的可能與治療相關的 AE 是腹瀉（8% 3 級）、疲勞（8% 3 級）、中性粒細胞減少（33% 3 級）、惡心（無 3 級）、嘔吐（無 3 級）和白細胞減少（ 23% 3 級）。沒有發(fā)生 4 級事件，也沒有發(fā)熱性中性粒細胞減少癥發(fā)作。觀察到 8 個確認和 3 個未確認的部分反應。

根據(jù) ClinicalTrials.gov [ 76 ] ，正在進行的研究正在評估 ER+ 乳腺癌人群中的 玻瑪西尼，無論是作為單一療法（MONARCH 1，NCT02102490）還是與內分泌藥物聯(lián)合使用。這些研究包括一項計劃中的 III 期隨機雙盲安慰劑對照試驗，在先前未治療的晚期激素敏感性乳腺癌中使用或不使用 ?，斘髂?的非甾體芳香化酶抑制劑（MONARCH 3，NCT02246621）[ 77]。此外，一項開放標簽安全性研究正在評估這種 CDK 抑制劑與各種標準激素療法（來曲唑、阿那曲唑、他莫昔芬、依西美坦或依西美坦加依維莫司）的組合，主要結果是衡量使用一種或多種藥物的患者數(shù)量相關的不良事件 ( NCT02057133 ) [ 78 ]。賊后，一項隨機雙盲安慰劑對照 III 期研究將比較 ?，斘髂?200 mg 在每個 28 天周期的第 1-28 天每天口服兩次與氟維司群 500 mg 在第 1 周期的第 1 天和第 15 天肌肉注射的組合，然后在第 2 周期的第 1 天及以后與單獨使用氟維司群（Monarch 2，NCT02107703）。主要終點是 PFS。

帕博西尼 聯(lián)合化療

在三陰性乳腺癌細胞系中評估 帕博西尼 表明 CDK4/6 抑制的細胞抑制作用與化療藥物的細胞毒性作用之間存在潛在的拮抗作用。帕博西尼 保持用阿霉素處理的 Rb 熟練（但不是 Rb 缺陷）細胞的活力，導致在阿霉素暴露后反復細胞生長。帕博西尼 與紫杉醇的持續(xù)共同給藥也導致這種化療藥物的細胞毒性作用的拮抗。同樣，在 Rb 熟練的乳腺癌小鼠模型中，帕博西尼 與多柔比星或卡鉑的共同給藥導致比單獨的化療藥物更低的細胞毒性。與黃吡酮一樣，帕博西尼 給藥的時機對于化療伙伴可能很重要，急性給藥 24 小時以在紫杉醇給藥之前同步細胞群，從而增加紫杉醇的細胞毒性。觀察到電離輻射誘導的 DNA 雙鏈斷裂修復從同源重組 (HR) 途徑到非同源末端連接 (NHEJ) 途徑的轉變表明了將此類藥物與化學療法組合的潛在有害影響。HR 是一種相對無錯誤的雙鏈斷裂修復機制，因為它依賴姐妹染色單體作為修復模板，而 NHEJ 是一種更容易出錯的機制，導致更大的基因組不穩(wěn)定性并與腫瘤發(fā)生有關。CDK 抑制劑與放射和/或破壞 DNA 的化學療法的組合理論上可以導致晚期癌癥環(huán)境中的腫瘤進展。同樣，在輔助或新輔助環(huán)境中應用此類療法時必須謹慎，其中誘導基因組不穩(wěn)定性可能導致繼發(fā)性惡性腫瘤的潛在破壞性發(fā)展。任何將 CDK 抑制劑應用于輔助或新輔助環(huán)境的研究都必須在研究設計中考慮到這些與化學療法和放射線潛在的負面相互作用。這種擔憂并未延伸到 CDK4/6 抑制劑與內分泌治療在輔助環(huán)境中的組合，這種組合將成為即將進行的早期乳腺癌臨床研究的重點。

靶向藥物基因檢測的評論

通過抑制細胞周期蛋白依賴性激酶來恢復抗生長信號已被確立為人類乳腺癌和其他腫瘤類型的有希望的治療策略。先進代抑制劑的研究受到對 CDK 類型的相對非選擇性和難以轉化為臨床實踐的復雜給藥方案的阻礙。使用下一代口服選擇性 CDK4/6 抑制劑的臨床前研究證明了對靶蛋白的預期作用和誘導 G _1的能力逮捕。HR+ 乳腺癌的早期治療臨床試驗提供了令人振奮的療效信號。特別是，來曲唑聯(lián)合或不聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑 帕博西尼 的隨機 II 期研究表明，聯(lián)合治療的無進展生存期翻了一番，如果在驗證性 III 期研究中得到證實，這將代表一個重大的治療進展用于轉移性 HR+ 乳腺癌。與其他選擇性 CDK4/6 抑制劑的類似研究正在進行中。如果早期療效信號在這些 III 期研究中得到復制，口服給藥途徑和相對沒有繁重的毒性作用將使該治療系列對患者非常有吸引力。

FDA 加快批準 帕博西尼 聯(lián)合來曲唑的決定是基于僅 165 名參加 PALOMA-1 研究的患者的結果。在這項小型隨機研究中觀察到的令人印象深刻的 PFS 益處是否會在 III 期 PALOMA-2 研究中復制還有待觀察。FDA 的批準為選擇可用于治療晚期 HR+ 乳腺癌的一線療法增加了另一種選擇。合理的替代方案仍包括芳香化酶抑制劑、氟維司群或他莫昔芬的內分泌單藥治療。每位患者的治療選擇應考慮個體患者因素，包括合并癥、預期的治療依從性、血細胞計數(shù)監(jiān)測、轉移性疾病的負擔和治療相關的毒性。此外，必須考慮藥物經(jīng)濟學的影響?？紤]到 Ibrance 在美國的計劃零售成本為每月 9,850 美元，與 帕博西尼 聯(lián)合治療的成本將超過內分泌單藥治療的許多倍。。

正在進行的研究正在擴大這些藥物在 ER 陽性晚期乳腺癌環(huán)境之外的潛在應用，包括可切除乳腺癌患者的輔助和新輔助治療、新輔助治療后殘留癌癥患者的治療，以及與化療和其他靶向治療的組合.

迄今為止，口服 CDK4/6 抑制劑的臨床試驗結果為激素敏感性乳腺癌的顯著活性提供了有希望的一瞥。這種活性與有利的毒性特征相結合，使這一系列新療法非常令人興奮。希望目前正在積累的 III 期研究將建立在這一承諾的基礎上，并確認這些療法在乳腺癌醫(yī)療器械中的地位。