【佳學(xué)基因檢測】功能喪失不耐受概率 (pLI) 評分：概述與應(yīng)用

在基因組學(xué)研究中，功能喪失不耐受概率（pLI）評分是一個重要的工具，用于衡量某一基因突變對人類個體可能產(chǎn)生的致病性影響。pLI評分主要用于評估基因在遭受功能喪失突變（如截短突變、插入/缺失突變等）后是否能耐受這種改變，或者這種突變是否會導(dǎo)致顯著的疾病。通常來說，功能喪失不耐受評分較高的基因更容易與某些人類疾病相關(guān)，而功能喪失不耐受評分較低的基因則可能在遭遇功能喪失突變時對個體健康產(chǎn)生較少影響。

隨著基因組學(xué)和生物信息學(xué)的快速發(fā)展，越來越多的研究集中在如何有效預(yù)測基因突變的致病性以及突變對個體的健康可能帶來的風(fēng)險。pLI評分作為一種基因功能喪失耐受性分析工具，已經(jīng)成為表型預(yù)測、疾病基因識別、個性化醫(yī)療等領(lǐng)域的重要組成部分。

一、pLI評分的背景與發(fā)展

pLI評分最初是由**ExAC（Exome Aggregation Consortium）和gnomAD（Genome Aggregation Database）**等大規(guī)?；蚪M數(shù)據(jù)庫提出的。ExAC和gnomAD數(shù)據(jù)庫包含了來自不同群體的大量基因組數(shù)據(jù)，提供了一個綜合的視角來觀察基因如何在不同人群中表現(xiàn)出不同的變異模式。

1.1 功能喪失突變與基因功能

功能喪失突變是指那些導(dǎo)致基因產(chǎn)物（通常是蛋白質(zhì)）失去其正常功能的突變。這些突變可以通過不同的方式發(fā)生，包括：

• 框移突變（Frameshift Mutation）：插入或缺失的堿基導(dǎo)致閱讀框的改變，從而影響蛋白質(zhì)的合成。

• 截斷突變（Nonsense Mutation）：導(dǎo)致產(chǎn)生早期終止密碼子，從而產(chǎn)生較短的蛋白質(zhì)。

• 錯義突變（Missense Mutation）：替換單一堿基，改變一個氨基酸的編碼，可能影響蛋白質(zhì)功能。

這些突變常常會導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病，特別是那些涉及必需生物學(xué)功能的基因。

1.2 ExAC和gnomAD數(shù)據(jù)庫

ExAC數(shù)據(jù)庫是一個包含超過6萬個個體外顯子組數(shù)據(jù)的大型數(shù)據(jù)庫，主要用于提供基因變異的頻率信息，并用于評估基因變異對人類健康的影響。gnomAD則是ExAC的繼承者，包含了更多的樣本量和更多的變異數(shù)據(jù)，致力于通過分析不同群體的基因組變異來提高對基因功能和疾病的理解。

在這些數(shù)據(jù)庫的支持下，pLI評分的計算得到了可行性和廣泛應(yīng)用。通過將基因的變異頻率、基因功能等信息與疾病表型數(shù)據(jù)結(jié)合，研究人員可以預(yù)測哪些基因不耐受功能喪失突變，從而幫助識別與疾病相關(guān)的基因。

二、pLI評分的定義與計算

pLI評分是基于對基因在不同群體中的變異頻率的分析來計算的。具體而言，pLI評分反映了某一基因突變無法耐受的概率，通常用于預(yù)測某個基因是否容易通過功能喪失突變引起致病效應(yīng)。

2.1 pLI評分的計算方法

pLI評分的計算基于以下幾個因素：

• 基因突變的頻率：某一基因突變的頻率越低，表示該基因?qū)δ軉适У哪褪苄暂^差，pLI評分通常較高。

• 基因功能的重要性：對于那些具有關(guān)鍵生物學(xué)功能的基因，即使突變的頻率較低，它們的pLI評分也可能較高。

• 群體多樣性和樣本量：不同人群在同一基因上的變異情況有所不同，因此對于具有不同群體遺傳信息的數(shù)據(jù)庫（如ExAC和gnomAD），可以為每個基因提供具體的pLI評分。

pLI評分是通過分析基因組數(shù)據(jù)來估計某個基因的功能喪失突變是否容易導(dǎo)致致病性結(jié)果。如果基因突變的頻率非常低，說明大多數(shù)個體無法承受這種變異，通常表示該基因的pLI評分較高。

2.2 pLI評分的解釋

• pLI評分接近0：表示基因?qū)δ軉适蛔兙哂休^高的耐受性。這類基因通?？梢猿惺芤欢〝?shù)量的功能喪失突變，而不會顯著影響個體的健康。

• pLI評分接近1：表示基因?qū)δ軉适蛔兊哪褪苄暂^低，這類基因通常無法承受功能喪失突變，突變常常會引發(fā)嚴(yán)重的疾病或表型。

pLI評分通常是通過數(shù)學(xué)模型結(jié)合大規(guī)模數(shù)據(jù)分析得出的，基于這種評分，研究人員能夠快速評估哪些基因可能與疾病相關(guān)，哪些基因的突變在群體中相對容易發(fā)生。

三、pLI評分的應(yīng)用

pLI評分在基因組學(xué)研究和臨床醫(yī)學(xué)中具有廣泛的應(yīng)用。以下是幾個主要的應(yīng)用領(lǐng)域：

3.1 在疾病基因識別中的作用

pLI評分為疾病基因的識別提供了一個重要的標(biāo)準(zhǔn)。在進(jìn)行疾病關(guān)聯(lián)研究時，科學(xué)家可以利用pLI評分來識別那些突變可能導(dǎo)致疾病的基因。特別是在研究那些遺傳性疾病或稀有疾病時，pLI評分可以幫助定位疾病相關(guān)基因。

例如，在 致病性基因突變的研究中，pLI評分較高的基因通常是那些對功能喪失突變不耐受的基因，突變后可能會引起疾病，如 遺傳性視網(wǎng)膜病變、囊性纖維化、先天性心臟病等。因此，pLI評分高的基因常常是疾病相關(guān)的優(yōu)先篩查目標(biāo)。

3.2 評估遺傳多樣性

pLI評分還可用于評估不同群體中的基因變異多樣性。對于某些基因，即使其具有較高的pLI評分，在不同人群中的突變頻率也可能有所不同。通過對不同群體數(shù)據(jù)的整合，pLI評分有助于解釋人類基因組中不同區(qū)域的變異如何影響健康和疾病。

3.3 個性化醫(yī)療與精準(zhǔn)治療

在個性化醫(yī)療領(lǐng)域，pLI評分有助于為個體提供定制化的治療方案。例如，在 癌癥治療 中，某些與功能喪失突變相關(guān)的基因可能會影響患者對某些藥物的反應(yīng)。通過基因檢測結(jié)合pLI評分，可以選擇適合患者基因型的藥物治療方案，最大化療效并減少副作用。

3.4 罕見病的研究

罕見病通常涉及到非常低頻的遺傳變異，pLI評分為研究人員識別這些罕見病的致病基因提供了一個重要工具。通過聚焦于pLI評分較高的基因，研究人員能夠更加高效地篩選出可能的致病突變，進(jìn)而找到新的治療目標(biāo)。

四、pLI評分的局限性與挑戰(zhàn)

盡管pLI評分在基因組學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)中具有廣泛的應(yīng)用前景，但也存在一些局限性：

4.1 數(shù)據(jù)來源的限制

pLI評分依賴于數(shù)據(jù)庫中的基因組變異數(shù)據(jù)，尤其是ExAC和gnomAD等大規(guī)模數(shù)據(jù)庫。然而，這些數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)主要來自歐洲血統(tǒng)的個體，對于其他種族或人群的代表性較弱。因此，pLI評分在不同種族背景下的準(zhǔn)確性可能存在差異。

4.2 功能喪失突變的多樣性

功能喪失突變的影響往往是多樣化的，某些基因可能對部分突變較為耐受，而對其他突變則不耐受。pLI評分通常無法對每種具體的功能喪失突變進(jìn)行深入評估，因此可能會存在一些誤差。

4.3 基因與表型的復(fù)雜關(guān)系

基因突變與表型之間的關(guān)系是復(fù)雜的，很多表型可能受多種基因、環(huán)境因素以及基因與環(huán)境交互作用的影響。pLI評分雖然可以評估基因突變的致病性風(fēng)險，但它不能完全解釋基因如何與環(huán)境因素交互作用以及這些交互作用如何影響健康。

五、結(jié)論

功能喪失不耐受概率（pLI）評分作為一種基因突變致病性預(yù)測工具，在基因組學(xué)、遺傳學(xué)、疾病研究和個性化醫(yī)療中扮演著越來越重要的角色。通過計算pLI評分，研究人員能夠更好地識別與疾病相關(guān)的基因，為早期診斷、治療方案的制定以及疾病預(yù)防提供重要信息。然而，pLI評分仍存在一些局限性，需要結(jié)合其他生物學(xué)信息進(jìn)行綜合評估，以更好地推動疾病研究和精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。